201937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-kinoxalin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201937 B 10 tenziven keverjük. Az elegyhez kb. 5 perc múlva hozzáadunk 5,4 g (0,10 mól) 9-klór-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint. A reakcióelegyet 40 °C-on addig keverjük, mig tiszta oldatot kapunk. Az oldatot végül 40 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 2%-ob forró hidrogén-klorid-oldatban oldjuk. Az oldatból hűlés közben kicsapódik a cim szerinti hidrogén-klorid-BÓ. A fentiek Bzerint eljárva állítjuk eló a 3. táblázatban ismertetett (I) általános képletü vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában. Úgy is eljárhatunk, hogy a száraz, nyers bázist acetonban oldjuk, és a hidrogén-klorid-sót hidrogén-klorid-gáz bevezetésével csapjuk ki. 3. táblázat: (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói Rí Rz n Olvadáspont (°C) 2,3-diCH3,9-Cl-N(CH3)2 1 235-240 2,3-diCH3,9-Br-N(CH3)2 1 225-228 2-CH3.9-I-N(CH3)2 1 237-240 3,9-diI-H(CH3)2 1 254-257 9-C1-N(CH3)2 1 221-223 7,9-diCl-N(CH3)2 1 254-257 6. példa 2.3- Dimetil-9-br0m-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-in dolo[2,3-b]kinoxalin előállítása 5,38 g (0,22 mól) nátrium-hidrid 600 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült, 35 °C-on tartott szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, intenzív keverés közben 32,6 g (0,10 mól) 2,3-dimetil-9-bróm-6H-indolo[2,3- -bjkinoxalint adunk, 30 perc alatt. Az elegyhez ezután 35 °C-on 15,9 g l-dimetilamino-2- -klór-etán-hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet 35 °C-on 4 órán keresztül keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel mossuk, majd metil-acetátban oldjuk és lassan -30 °C-ra hűtjük, eközben a cim szerinti bázis kristályos formában kiválik. 22 g (55%) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 146-147 °C. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2.3- dimetil-9-bróm-6-(i3-diizopropilamino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 121- -123 °C, 9-fluor-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3- -bjkinoxalin, olvadáspontja 101-102 °C, 2,3-dimetil-9-bróm-6-(ö-morfolino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 208- -210 °C. 7. példa 7,9-Diklór-6-(ß-dime tilamino-etil)-6H-in dolo[2,3-bJkinoxalin-hidrogén-klorid előállítása 2,64 g (0,11 mól) nátrium-hidridet adunk 7,95 g (0,055 mól) l-dimetilamino-2-klói—etán-hidrogén-klorid 300 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához, 30 °C-on, nitrogénatmoszférában, intenzív keverés közben. Az elegyhez kb. 5 perc múlva 14,4 g (0,05 mól) 7,9-diklór-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on addig keverjük, mig tiszta oldatot kapunk. Az elegyet végül 60 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel mossuk, majd metanolban oldjuk. A kapott nyers bázist szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metanollal végezzük. A következő termékeket kapjuk, a megadott sorrendben: kismennyiségű változatlan 7,9- -diklór-6H-indolo[2,3-b)kinoxalint; 7,9-diklór-6-(/l-dimetil-amino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint, és végül 22% 7,9-diklór-5-(/3-dimetilamino-etil)-5H-indolo[2,3-b]kinoxalint. A 6-szubsztituált bázist szárítás után acetonban oldjuk, és a hidrogén-klorid-sót hidrogén-klorid bevezetésével kicsapjuk. 7 g (39%) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 254-257 °C. 8. példa 9-Metil-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3- -bJkinoxalin-hidrogén-klorid előállítása 5,06 g (0,22 mól) nátrium-hidridet feloldunk 550 ml vízmentes etanolban, és az oldathoz 15,9 g (0,11 mól) l-dimetilamino-2- -klór-etán-hidrogén-kloridot, majd 23,3 g (0,10 mól) 9-metil-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint adunk. Az elegyet 4 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet végül 2%-os meleg hidrogén-kloridban koncentráljuk. A hidrogén-klorid-BÓ lassú hűtés közben sárga kristályos formában válik ki. 21 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 240-242 °C. 9. példa 9-K10r-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3- -b]kinoxalin-hidrogén-klórid előállítása 5,06 g (0,22 mól) nátriumot feloldunk 300 ml 2-metoxi-etanoiban, és az oldathoz 15,9 g (0,11 mól) l-dimetilamino-2-klór-etán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
