201937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-kinoxalin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

HU 201937 B

8

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1. példa

2,3-Dimetil-9-bróm-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin

előállítása

22,6 g (0,1 mól) 5-bróm-izatin, 15,0 g (0,11 mól) 4,5-dimetil-o-fenilén-diamin és 400 ml ecetsav elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált terméket leszivatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk.

29 g (89%) cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet piridinból átkristályositunk. A kapott tüskristályok olvadáspontja 319- -322 °C.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a

2. táblázatban ismertetett (II) általános képletű köztitermékeket is.

2. táblázat: (II) általános képletű végyöletek fizikai állandói

Rí

Olvadáspont

(°C)

2-CH3

297-300

2-OCHs

324-327

3-OCH3

284-287

3-COOH

360

9-F

302-304

9-C1

322-324

9-Br

338-340

9-1

354-356

2,3-diCH3

347-350

2-CH3.9-C1

340-342

2-CH3,9-Br

347-350

9-CH3

247-249

3,9-diCl

328-330

7,9-diCl

302-303

2,3-diCH3,9-Cl

331-334

2,3-diCl

342-345

2,3,9-triCl

362-365

2,3,7,8-tetraCl

402-404

2,3-diCl,7,8-diOCH3

382-384

2. példa

2-Metil-9-klór-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin előállítása

1,68 g (0,01 mól) 2-oxo-5-klór-indol és 1,50 g (0,01 mól) 2-nitrozo-N-metil-p-toluidin 10 ml ecetsavval készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegybe végül hidrogén-bromidot vezetünk, és 2 órán keresztül továbbforraljuk. Az elegyet lehűtjük, és vizbe öntjük. A reakcióterméket szárítjuk és ecetsavból átkristályosítjuk.

2,0 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 340-343 °C.

3. példa

2-Metil-9-brótn-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin előállítása

2,26 g (0,01 mól) 5-bróm-izatin és 1,36 g (0,01 mól) 2-amino-N-metil-p-toluidin 15 ml ecetsavval készült oldatát 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegybe végül hidrogén-bromidot vezetünk, és 2 órán keresztül továbbforraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A reakcióterméket szárítjuk és ecetsavból átkristályoeítjuk.

2,3 g (74%) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 347-350 °C.

4. példa

9-Metil-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3- -bjkinoxalin előállítása

5,38 g (0,22 mól) nátrium-hidridet adunk

15,9 g (0,11 mól) l-dimetilamino-2-klór-etán-hidrogén-klorid 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, 30 °C-on, nitrogénatmoszférában, és az elegyet intenziven keverjük. Körülbelül 5 perc múlva több részletben hozzáadunk 23,3 g (0,10 mól) 9-metil-6H-indolo[2,3-b]kinoxalint. Az elegyet 30 °C-on addig keverjük, mig az oldat kitisztul. Az elegyet 24 órán keresztül 30 °C-on tartjuk, majd az oldószert szobahőmérsékleten, vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vizzel mosva tisztítjuk. A nyersterméket szárítjuk és metil-acetátban oldjuk. Az oldatot -30 °C-ra hűtve narancssárga kristályos csapadékot kapunk.

21,1 g (70%) cim szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 118-120 °C.

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2,3-dimetil-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 138-140 °C,

7,9-diklór-6-(ű-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3-b]kinoxalin, olvadáspontja 187-189 °C.

5. példa

9-K10r-6-(ß-dimetilamino-etil)-6H-indolo[2,3- -bjkinoxalin-hidrogén-klorid előállítása

5,38 g (0,22 mól) nátrium-hidridet adunk 30 °C-on, nitrogénatmoszférában 15,9 g (0,11 mól) l-dimetilamino-2-klór-etán-hidrogén-klorid 600 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához, és az elegyet in-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6