201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
17 HU 201936 B 18 7. köztitermék Dibenzil-(7-bróm-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-fősz fát 1.0 g 5a) köztitermék 50 ml diklór-metánn&l készült oldatához 0,604 g N-bróm-szukcinimidet adunk 50 ml diklór-metánban. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 20 °C-on tartjuk, majd bepároljuk és a maradékot először 150 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást 96:4 térfogatarányú kloroform-aceton eleggyel végezve, majd 40 g szilikagélen kromatogr&íáljuk, és 96:4 térfogatarányú diklór-metán-aceton eleggyel eluáljuk. 0,81 g cim szerinti vegyületet kapunk, barna hab formájában. UV-spektrum X««*: 242,0 nm, Eil=760 378,0 nm, Ei^lOS; NMR-spektrum (ds-DMSO) i: 5.42 {5-H, d, J=17 Hz, 1H), 5,34-5,17 (5-H+OCHz, m, 5H), 4,89 (14—Ha q, J=7 Hz, 1H), 1.49 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 8. kóztitermék Dibenzil-(7-klór-5,8,13,14-tetr&hidro-14-metil-8,13- dioxo- benz[5,6]izoin dolo[2,1-b Jizokinolin-9-il)-foszfát 1.0 g 5a) köztitermék 200 ml kloroformmal készült oldatához 0,226 g N-klór-szukcinimidet, majd 0,5 ml telített, kloroformos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül 20 °C-on tartjuk, majd bepároljuk, és a kapott sárga habot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,943 g sárga habot kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk. 0,697 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xmx: 241,6 nm, Ei1=820, 377,2 nm, Ex»=125; NMR-spektrum (de-DMSO) é: 5.43 (5-H, d, J=17 Hz, 1H), 5,32-5,16 (5-H+OCH2, m, 5H), 4,87 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 1.49 {14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 9. köztitermék Di(benzoil-metii)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benzf 5,6]izoindolo(2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfát 3,03 g diciklohexil-karbodiimid 125 ml diklór-metánnal készült oldatát 20 °C-on 3 óra alatt becsepegtetjük 8,93 g foszforsav-di(2-oxo-2-fenil-etíl)-észter 500 ml diklór-metánnal készült, kevert oldatába. A reakcióelegyet kis térfogatra (közel 100 ml-re) bepároljuk, és a kivált Bzilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 20 °C-on 1 5 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. Nyers foszforilezőszert kapunk, színtelen olaj formájában. 534 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 25 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 4 g 3. köztiterméket adunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott oldatot 15 20 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd a fent kapott nyers foszforilezőszerrel kezeljük. A reakcióelegyet 15 percen keresztül 20 °C-on tartjuk, majd 2,5 1 vízzel hígítjuk és háromszor 600 ml diklór-metánnal extra- 20 háljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,96 g sárga, szilárd anyagot kapunk. A fenti szilárd anyag 7,96 g-jához 200 ml acetont adunk, az oldhatatlan anyagot 25 szűréssel elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk éB a maradékot 270 g szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáláBt diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott sár- 30 ga habot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tovább tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 tórfogatarányú elegyével végezzük. 1,14 g cim szerinti vegyületet kapunk, sárga hab formájában. 35 iR-spektrum (CHBr3): 1710 cm'1, 1659 cm'1; NMR-spektrum (CDCb) 6: 5,68-7,81 (OCHz, m, H), 5,22 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 40 4,95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 1,55 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 10. köztitermék 45 a) Dietil-(S,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- - dioxo-benz[ 5,6Jizoin dolo[2,l-b)izokinolin-12- -il)-foszfát 50 158 mg 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,0 g 55 6. köztiterméket adunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 20 °C-on, nitrogénatmoszférában 15 percen keresztül keverjük, majd 569 mg frissen desztillált dietil-klór-foBzfát 5 ml vízmentes tetrahidrofu- 60 ránnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 500 ml vízzel hígítjuk és háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk éB 66 bepároljuk. 1,484 g zöld színű, szilárd anya-11
