201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
20 19 HU 201936 B got kapunk, amelyet 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást kloroform éB etanol 49:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,254 g zöld, szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroform és etil-acetát elegyéból kristályosítunk. 904 mg zöld, pelyhes, kristályos anyagot kapunk. UV-spektrum W 243 nm, EiMOOö, 372 nm, Ei1=146; MMR-spektrum (CDCb) &: 5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5.15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,01 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 4,39 (OC/öCHj, m, 4H), 1,54 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H), 1,42 (OCHiCfb, m, 6H). A fenti módon eljárva állítjuk elő az alábbi kóztiterméket is. b) Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- benz(5,6]izoin dolo[2,1 -bjizokinolin-12-il)-foszfát 3,0 g 3. köztitermékból és 9,9 ml dibenzil-foszfátból és N-klór-szukcinimidböl frissen előállított dibenzil-klór-foszfátból közel 20 ml benzolban 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, fizzál az eltéréssel, hogy az eluálást diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányű elegyével végezve olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik, és amelyet etil-acetát és kloroform elegyéból átkristályositunk. UV-spektrum Xau: 242,6 nm, Ei1=733, 371,4 nm, Eil=109; NMR-spektrum: (CDCb) 6: 5,20-5,45 (OCHz+5-H, m, 5H), 5.15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 4,97 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 1,53 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 11. köztitermék Dipropil-(l,4-dioxo-naftalin-5,8-diü)-foszfát 1 g 5,8-dihidroxi-l,4-naftalin-diont 100 ml acetonban szuszpendálunk, és hozzáadunk 4 g kálium-karbonátot és 5 ml dipropil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet 40-50 °C-on 90 percen keresztül keverjük, a kálium-karbonát feleslegét szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 22,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga olaj formájában. MMR-spektrum (CDCb) 6: 4,23 (CHz), 1,78 (CHz), 1,01 (CHj). 12. köztitermék Dipropil-(5,8,13,14- tetrahidro-12-( dipropilfoszfáto)-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindo- 5 lo[2,l-b]izokinolin-9)-foszfát 440 mg N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karbon8av és 2,16 g 11. köztitermék elegy éhez 10 ml ecetsavanhidridet 10 adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 10 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 60-80 forráspontú petroléter és etil-acetát 1:1, 1:2 és 1:3 térfo- 15 gatarányú elegyeivel végezzük. 984 mg cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xm*: 237,6 nm, Ei1=609, 371 nm, Ei1= 94; NMR-spektrum (CDCb) 6: 20 5,13+5,23 (5H), 4,93 (14H), 4,20-4,35 (CHz), 1,60-1,90 (CHz), 0,8-1,05 (CHs). 1. példa Dinátrium-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13- 30 -dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9- -il)-foszfát el&állitása 465 mg 4b) köztitermék 3 ml szén-tetrakloriddal készült, 0-5 °C-ra hűtött oldatát 35 nitrogénatmoszférában 0,32 ml trimetil-szilil-jodiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 perc múlva szárazra pároljuk és a maradékként kapott olajat 5 ml metanollal kezeljük. Az elegyet 20 °C-on közelítőleg 5 percen ke- 40 resztül keverve barna oldatot kapunk. Az oldatot 20 perc múlva bepároljuk, a kapott sötét habot 20 ml vizben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját 4,00 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-ra állit— 45 juk. A kapott elegyet 25 ml kloroformmal extraháljuk és előmosott szilikagél-ágyon keresztülszűrjük, 50 ml vizet használva a termék átmosására. A kapott fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még 10 ml kloro- 50 formmal mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat Millipore-szűrőn átszűrjük, gázmentesitjük és fagyasztva szárítjuk. A liofilizált szilárd anyagot 10 ml vizben újraoldjuk, Millipore-szűrőn átszűrjük és fagyasztva 55 szárítjuk. 0,398 g cim szerinti vegyületet kapunk, élénksárga szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xm,: 246 nm, Ei^öö?, 388 nm, Ei^löö. 60 12
