201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
11 HU 201936 B 12 2, köztitermék Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo- benz[ 5,6]izoin dolo[2,1 - b]izokinolin-9-ü)- fősz fát 625 mg N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karboneav és 3,165 g 1. köztitermék elegyéhez 12 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióele gyet 100 °C-on keverés közben 30 percen keresztül melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajat 5 ml diklór-metánban oldjuk, dietil-étert adunk hozzá, és az oldatot aceton/szárazjég fürdőben lehűtjük. A kapott sárga, szilárd anyagot leszűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. 1,16 g cim szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDCb) á: 5,2-5,4 (OCH2), 5,23+5,13 (5H), 4,95 (14H), 1,55 (14CHs). 3. köztitermék 5,6,13,14-Tetrahidro-9-hidroxi-14-metil-benz[ 5,6]izoin dolo[2,1 - b]izokinolin-8,13- dión 80,0 g 5,8,13,14-tetrahidro-9-(jód-acetoxi)- 14-metil- benz[ 5,6]izoindolo[ 2, l-b]izokinolin-8,13-dion (A-2 175 587 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett 9. köztitermék) 1,335 1 tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 312 ml vizet és 169 ml tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában keverés közben 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószer egy részét (550 ml-t) atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szuszpenziót közel 5 °C-ra hűtjük, és 4,5 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hideg tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 48,8 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xu>: 243 nm (metanol), Ei1=1022; NMR-spektrum (CDCb) í: 12.98 (OH, s, 1H), 5,27 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,16 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 4.98 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 1,55 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). 4. köztitermék a) Dimetil-(5,8,13,14)-tetrahidro-14-metil-8,13- dioxo- benz[5,6]izoindolo[2,1 - bjizokinolin-9-il)-toszfát 200 mg 6OX-0S olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd 1,5 g 3. köztiterméket, 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában, 20 °C-on 15 percen keresztül keverjük, majd 723 mg frissen desztillált dimetil-klór-foszfát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatával kezeljük. A reakcióelegyet 500 ml vízzel higitjuk és háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld habot 100 g szilikagélen oszlopkroraatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 29:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,539 g cim szerinti vegyületet kapunk, zöld hab formájában, UV-spektrum Xmx: 241,6 nm, Eil=1052; 369,4 nm, Ei^löS; NMR-spektrum (CDCb) é: 5.26 (5-H, d, J=17 Hz, 1H), 5.14 (5-H, d, J=17 Hz, 1H), 4,96 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 4,02 (OCH3, m, 6H), 1,57 (14-CHs, d, J=7 Hz, 3H). A fentiek szerint eljárva, 3. köztitermékből és a megfelelő halogén-foszfátokból állítjuk elő az alábbi vegyületeket is. b) Dietil- (5,8,13,14 )-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo- benz[ 5,6]izoin dolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszfé t 4.0 g 3. kóztitermékból és 2,305 g dietil-klór-foszfátból 5,609 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xaa*: 243,5 nm, Ei^lOO?, 372 nm, Eix= 155; NMR-spektrum (CDCb) 5: 5,23 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5,13 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 4,93 (14-H, 2, J=7 Hz, 1H), 4.37 (OCH2CH3, m, 4H), 1.55 (14-CHj, d, J=7 Hz, 3H), 1.38 (OCH2CH3, m, 6H). c) Dipropil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metü-8,13-dioxo- benz[ 5,6]izoindolo[2, l-bjizokinolin-9-il)-fosztá t 2.0 g 3. kóztitermékból és 1,339 g dipropil-klór-foszfátból 2,068 g cim szerinti vegyületet kapunk. UV-spektrum Xau: 242,4 nm, Ei1=940 369,6 nm, Ei1=132; NMR-spektrum (CDCb) é: 5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 5.15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H), 4,95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H). 4.27 (OC/fcCHíCHj, m, 4H), 1,76 (OCHzCfftCHs, m, 4H), 1.56 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H), 0,97 (0CHzCH2CNj, m, 6H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
