201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
9 HU 201936 B egy (5) általános kápletű vegyülettel kondenzálunk) a fent ismertetett körülmények között, majd adott esetben a védőcsoportot például savas körülmények között - például hidrogén-kloriddal oldószerben, Így tetrahidrofuránban - eltávolítjuk. Az (5) és (6) általános képletű vegyületek az A-161 102 európai és az A-21 775 587 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek. A (2) általános képletű köztitermékek új vegyületek. Kulcs-intermedierek azok a (2) általános képletű vegyületek, amelyek képletében -R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése -0P(0)(X1)(X2) általános képletű csoport, ahol X1 és X2 jelentése -OR4. Különösen fontosak azok a fenti (2) általános képletű köztitermékek, amelyek képletében R4 jelentése benzoil-metil-, még előnyösebben benzilcsoport. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet só formájában állítottuk elő, a megfelelő szabad savat szokásos módon, egy alkalmas sav, például ásványi sav, Így hidrogén-klorid hozzáadásával állíthatjuk elő. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületet sav formájában állítottuk elő, a megfelelő sót szintén ismert módon, például egy kívánt kationt szolgáltató bázis - Így nátrium-hidroxid, vagy alkálifém-karboxilát, például nátrium-karboxilát (így nátrium-2-etil-hexanoát) - hozzáadásával állíthatjuk elő. Eszerint az (1) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a savformában lévő (1) általános képletű vegyületet megfelelő bázissal kezeljük oldószerben - például vízben, egy éterben, Így tetrahidrofuránban vagy egy alkoholban, Így izopropanolban, vagy ezek elegyében. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten játszatjuk le. Az (1) általános képletű vegyületek sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (2) általános képletű vegyületet alkálifém-halogeniddel - például lítium-jodiddal, nátrium-jodiddal vagy kálium-jodiddal - kezelünk, megfelelő oldószerben - például vízben vagy ketonban, Így acetonban vagy butén-2-onban, vagy ezek elegyében -, célszerűen szobahőmérsékleten, Az (1) általános képletű vegyületek aminosavakkal alkotott sóját is előállíthatjuk oly módon, hogy a szabad sav formájában lévő (1) általános képletű vegyületet egy aminosavval - például L-arginin-monohidráttal - kezeljük, vizben, szobahőmérsékleten. Az (1) általános képletű vegyületek sóit ' más sókká is átalakíthatjuk, például gyógyászatiig elfogadható sókká, ismert módon, ioncserélős módszerrel. Ha az (1) általános képletű vegyület egy bizonyos enantiomerjét kívánjuk előállítani, azt önmagában ismert módon végzett rezolválással tehetjük. így például a találmány sze- 6 rinti eljárással előállított racém vegyületeket optikailag aktív bázisokkal - például (+)-dehidro-abietil-aminnal vagy (R)-(+)- vagy (S)-(-)-oC-metil-benzil-aminnal alkotott sóik formájában rezolválhatjuk. Az optikailag aktiv 10 (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy optikailag aktív kiindulási vegyületet, például optikailag aktiv (5) általános képletű köztiterméket használunk. A racém (5) általános képletű vegyületeket - 15 amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom - például a fent említett optikailag aktív bázisokkal alkotott sóik, vagy optikailag aktív savakkal, például (L)-(+)- vagy (D)-(-)-borkősavval alkotott sóik formájában re- 20 zolválhatjuk. Azokat az (5) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R12 jelentése -CHO vagy -COCH3 csoport, hasonlóképpen rezolválhatjuk, optikailag aktiv bázisokkal alkotott sóik formájában. 25 A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 10 30 1. köztitermék Juglon-5-bisz(benzil)~ foszfát 3,48 g szulfuril-klorid 25 ml toluollal 35 készült oldatát 6,08 ml dibenzil-foszfit 75 ml toluollal készült, nitrogénatmoszférában kevert oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 75 percen keresztül keverjük, majd 75 ml 8%-os nátrium-hidrogén-kar- 40 bonát-oldattal mossuk és a szerves fázist elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk és szárítjuk. 7,75 g dibenzil-klór-foszfátot kapunk, színtelen olaj formájában. 45 2,18 g 5-hidroxi-l,4-naftalin-dion 300 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 1,81 g kálium-karbonátot adunk. Hozzáadunk 7,75 g fenti módon frissen előállított dibenzil-klór-foszfátot 50 50 ml acetonitrilben, és az elegyet 20. órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 907 mg kálium-karbonátot, majd újabb 24 óra múlva további 907 mg kálium-karbonátot. Az elegyet szárazra pároljuk és vákuumban szá- 55 ritjuk. A kapott olajat 500 g szilikagélen (70-230 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és aceton 6:4 térfogatarányú elegyével végezzük. 250 ml-es frakciókat szedünk, és a 4-12. frakciókat 60 egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. Vákuumban végzett szárítás után 3,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, narancssárga, szilárd anyag formájában. MMR-Bpektrum (CDCb) é: 5,28 (OCH2), 65 7,38 (fenil). 7
