201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
5 6 HU 201936 B vagy emulziók lehetnek, vizes vagy nem vizes hordozóanyagokban, és a formáláshoz szükséges adalékanyagként például antioxidánsokat, puffereket, tóltóanyagokat, kelátképzó anyagokat, mikróbaellenes anyagokat, oldha- 5 tóeágot fokozó anyagokat, felületaktív szereket éo/vagy tonicitást befolyásoló szereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag - adalékanyagokkal vagy anélkül - szilárd formában is lehet, amelyből megfelelő hordozóanyaggal - 10 például steril, pirogénmentes vizzel vagy dextrózzal - a felhasználás előtt készítjük el az injekciót. A száraz, szilárd készítményt úgy állítjuk elő, hogy a steril port aszeptikus körülmények között steril tartókba tölt- 15 jük, vagy a tartóba steril körülmények között steril oldatot töltünk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket orálisan alkalmazható készitmé- 20 nyekké is formálhatjuk. Az Így kapott tabletták vagy kapszulák szokásos segédanyagokat - például kötőanyagokat, töltőanyagokat, csúsztatóanyagot, dezintegrálószert vagy nedvesitőszert - tartalmazhatnak. A tablettá- 25 kát ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek, vagy szilárd készítmények, amelyekből a felhasz- 30 nálás előtt vizzel vagy egyéb megfelelő hordozóanyaggal állítjuk elő a folyékony készítményt. A fenti folyékony készítmények szokásos adalékanyagokat - például szuszpendálószereket, felületaktív szereket, nemvizes 35 hordozóanyagokat, konzerválószereket, cukrokat, édesítőszereket, puffereket, színezőanyagokat, antioxidánsokat és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A vegyületeket kúppá is formálhatjuk, amelyek a hatóanya- 40 gon kívül szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvaj vagy más glicerideket tartalmazhatnak. Bukkális alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tab- 45 lettává vagy pasztillává formálhatjuk, szokásos módon. Helyi alkalmazás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kenőcsökké, krémekké, lemosószerré, porrá, pesz- 50 szárúimmá, spray-vé, aeroszollá vagy cseppé - például szemcseppé vagy orrcseppé - formálhatjuk. A kenőcsök és krémek például vizes vagy olajos alapanyaggal készülhetnek, megfelelő sűrítő- és/vagy gélesitő anyagok 55 hozzáadásával. A fenti alapanyag például viz és/vagy olaj, például paraffinolaj vagy más növényi olaj, például arachinolaj vagy ricinusolaj lehet. A lemosószereket vizes vagy nemvizes alapanyaggal készíthetjük, és álta- 60 Iában egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sűrítőanyagot és/vagy színezőanyagot is használunk előállításukhoz. A porokat bármely arra alkalmas por-alapanyag segítségé- 65 vei előállíthatjuk, például talkumot, laktózt vagy keményítőt használhatunk. A cseppeket vizes vagy nemvizes alapanyaggal készíthetjük, amely egy vagy több diszpergálószert, oldhatóságot elősegítő anyagot vagy bzuszpendálószert is tartalmazhat. Az aeroszol-spray készítményeket célszerűen nyomáB alatti palackból nyerjük, megfelelő hajtóanyag - például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelő gáz - segítségével. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények 0,1-100% hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek speciális hatóanyag-hordozó-rendszerek - például liposzómák, albumin mikrogömbök vagy monoklonális antitestek - alkalmazásával célzottan a tumorhoz is eljuttathatjuk. Szisztémás alkalmazás esetén emberi kezelésre a felnőtt ember napi dózisa általában 5 mg és 5000 mg, előnyösen 50 mg és 2000 mg között változhat, amelyet napi 1-5 osztott dózisban adhatunk a betegnek, például az alkalmazás módjától és a beteg állapotától függően. Ha a készítményt dózisegysóg formájában állítjuk elő, minden egyes egység előnyösen 10-2000 mg hatóanyagot, például 50-1000 mg hatóanyagot tartalmazhat. Helyi alkalmazás esetén a napi dózis felnőtt ember kezelésére általában 0,1-1000 mg lehet, a beteg állapotától függően. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat az alábbi eljárások segítségével állíthatjuk elő. A képletekben az egyes csoportok és szimbólumok jelentése az (I) általános képletre megadott, hacsak attól eltérő módon nem definiáljuk azokat. A találmány szerinti (a) eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (2) általános képletű vegyületben - a képletben R6 és R7 közül az egyik -OP(0)(X1)(X2) általános képletű csoportot jelent, ahol X1 jelentése halogénatom vagy -OR4 csoport, ahol R4 jelentése a fenti, és X2 jelentése hidroxilcsoport vagy X1 csoport, és a másik jelentése hidrogénatom, vagy egy fent megadott -OPlOMXMIX2) általános képletű csoport -az X1 és/vagy X2 helyén álló halogénatomot hidroxilcsoporttá alakítjuk, például hidrolízissel, és kívánt esetben az -OR4 csoportot - ahol R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő éter-hasitásnak vetjük alá. Az X1 jelentésére megadott halogénatom például klór- vagy brómatom lehet. Az X1 csoportot ismert módon alakíthatjuk hidroxilcsoporttá. A halogénatomot például hidrolízissel, Így megfelelő bázissal - pól-5
