201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
3 4 HU 201936 B például benzilcsoportot fenilcsoportján nitrocsoporttal - például p-nitro-csoporttal - szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos)alkil-csoportot, vagy benzoil-(l-3 szénatomos)alkil-csoportot - például benzoil-metil-csoportot - jelenthet. Az (1) általános képletű vegyÖletekben R4 jelentése előnyösen egyenes szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport - például metilvagy n-propil-csoport tetrahidrofuranil-metil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos )alkil-csoport - például benzilcsoport - vagy benzoil-(l-3 szénatomoslalkil-csoport - például benzoil-metil-csoport Különösen előnyösek azok a vegyületek és sóik, amelyek (1) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése -0P(0)(0H)(0R4) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fenti, különösen benzilvagy benzoil-metil-csoport. Az (1) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját azok a vegyületek és BÓik alkotják, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése -0P(0)(OH)(OR4) általános képletű csoport és R3 jelentése hidrogénatom. A fenti vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése egyeneB szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport - például metil- vagy n-propil-csoport -, tetrahidrofuril-metil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos Jalkil-csoport - például benzilcsoport -, vagy benzoil-(l-3 szénatomos lalkil-csoport - például benzoil-metil-csoport -. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen jelentős az (5,8,-13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6)izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszforsav-benzil-észter és sói, különösen nátriumsója. Másik jelentős, találmány szerinti eljárással előállított vegyület az (5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-foszforsav-benzoil-metil-észter és sói, különösen nátriumsója. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rákellenes hatással, különösen tumorok - például karcinomák, szarkomák és hepatomák - elleni hatással rendelkeznek. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intraperitoneálisan vagy intravénásán S180 sejtek beültetéséből eredő szubkután tumort hordozó egereknek adjuk, kimutatható, hogy a tumor növekedése jelentősen csökken és néhány esetben a tumor teljesen visszafejlődik. Kimutatható a HT29 humán vastagbélrák elleni aktivitás csupasz egéren, és az egér adenokarcinoma MAC30T elleni aktivitás is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyÖB fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizoldékonysága a fiziológiás pH közelében (pH 6 és 8 között) nagyobb, mint az A-108 620 vagy A-161 102 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett izokinolinszármazékoké, igy különösen alkalmasak parenterálisan adagolható készítmények elóálli- 5 tására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elfogadható sóikat a humánvagy állatgyógyászat területén rákellenes 10 szerek, különösen tumorellenes szerek hatóanyagaként használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított, a humán- és állatgyógyászat területén rákos megbetegedések, különösen tumorok , kezelé- 15 sére alkalmazható gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (1) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított 20 vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik a kezelendő betegnek gyógyászatiig hatásos mennyiségben adagolva alkalmasak a rákos megbetegedések, különösen tumorok kezelésére. 25 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen egy vagy több más gyógyászati hatású vegyülettel - például hányás elleni szerrel, immunszupressziv szerrel vagy más rákellenes hatású szerrel kombi- 30 nálva alkalmazzuk terápiás célra. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények tehát az (1) általános képletű vegyületek vagy BÓik mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. 35 A találmány értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt egy 40 vagy több hordozóanyaggal vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, bármely szokásos al- 45 kalmazási forma előállítható a találmány szerinti eljárással. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények a hatóanyagon és szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokon kivül kívánt esetben egy vagy több más 50 gyógyászati hatással rendelkező vegyületet - például más rákellenes hatású szert vagy hányás elleni szert vagy immunszupressziv szert - is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított 55 vegyületeket orális, bukkális, helyi, rektális vagy előnyösen - parenterális alkalmazásra (például bolus injekció vagy intravénás infúzió) alkalmas készítménnyé formálhatjuk. Az injekciók steril készítmények, ame- 60 lyeket egység dózis formában - például ampuliban, üvegcsében, ki térfogatú infúzió, vagy előre töltött fecskendő formájában, vagy több adagos tartókban - állíthatunk elő, például konzerválószer hozzáadásával. A 65 fenti készítmények oldatok, szuszpenziók. 4
