201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
Elemanalizis a CizHuOa képlet alapjén: számított: C: 69.89, H: 6.84X; mért: C: 69.87, H: 6.89X. C) Egy liter száraz dimetil-formamidhoz 5 olajban hozzáadunk 16g 60%-os nátrium-hidridet. Nitrogén géztérben kevertetve cseppenként hozzáadunk 81,7 g 2-hidroxi-3-(2--metil-2-propenil)-benzoesav-(metil-észter)-t dimetil-formamidban oldva. Szobahőmérsékleten történő kevertetés után egy óra alatt hozzáadunk 49,6 g dimetil-tiokarbamoil-klorid dimetil-formamidos oldatot. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjűk szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük, dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat 10X-os nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepéroljuk. A bepárlási maradékot vákuumdeBztilláljuk, 80 Pa nyomáson és 162-168 °C hőmérsékleten nyert frakcióként 69,9 g 2-[dimetil-amino(tioxo-metil)-oxi]-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-(metil-észter)-t kapunk, melynek szerkezetét NMR és tömegspektrum alapján azonosítjuk. Elemanalizis a C15H19NO3S képlet alapján: számított: C: 61.41, H: 6.53, N: 4.77X; mért: C: 64.87, H: 7.45, N: 4.37X. D) 69,5 g C) lépésnél nyert köztiterméket 220-230 °C hőmérsékleten melegítjük 10- -15 percen keresztül. Miután lehűlt, a terméket vákuumdesztilláljuk. A 13 Pa (0,1 torr) nyomáson és 153-155 °C hőmérsékleten nyert 35 frakciót a desztillálási maradékkal egyesitjük és HPLC elválasztásnak vetjük alá szilikagél adszerbensen etil-acetát/toluol 20:80 eleggyel eluálva. A megfelelő frakciókat egyesitjük csökkentett nyomáson bepároljuk 41,8 g 2- 40-[(dimetil-amino)-karbonil-tio]-3-(2-metil-2- -propenil)-benzoesav-(metil-észter)-t nyerve, melynek szerkezetét tömegspektrum, ÍR és NMR spektrum alapján bizonyltjuk. Elemanalízis a C15H19NO3S képlet alapján: 45 számított: C: 61.41, H: 6.53, N: 4.77X; mért: C: 61.40, H: 6.30, N: 5.05X. E) 41,8 g D) lépésben előállított köztiterméket és 12 g nátrium-hidroxidot 175 ml 50 metil-alkoholban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 18 órán keresztül. A reakciókeveréket jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk, és újból extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 28,8 g 2-merkapto-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesavat nyerve. Op.: 89-92 °C. A termék szerkezetét NMR és tömeg- 60 spektrum alapján bizonyítjuk. 9 Elemanalízis a C11H12O2S képlet alapján: számított: C: 63.43, H: 5.81X; mért: C: 63.69, H: 5.89X. F) Egy liter metanolhoz hozzáadunk 23.8 g E) lépésben előállított köztiterméket és a keveréket hidrogén-klorid gázzal telitjük, majd egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Az oldatot csökkentett 10 nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 24,1 g 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzotiofén-7-15 -karbonsav-(metil-észter)-t nyerve olajos termék formájában. A szerkezetet a tömegspektrum alapján bizonyítjuk. Elemanalizis a C12H14O2S képlet alapján: 20 számított: C: 64.83, H: 6.35X; mért: C: 64.56, H: 6.33X. G) 24,1 g F) lépésben előállított észtert és 50 g nátrium-hidroxidot 200 ml vízben forralunk visszafolyatós hűtő alatt 2-3 órán 25 ét. Lehűlés után dietil-észterrel és etil-acetáttal extrahálunk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és ismét extraháljuk etil-acetáttal és dietil-éterrel. Ez utóbbi szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, 30 nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát/hexán elegyben kristályosítva 8.8 g 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzotiofén-7- -karbonsavat kapunk. Op.: 179-182 °C. A szerkezetet NMR és tömegspektrum alapján azonosítjuk. Elemanalízis a C11H12O2S képlet alapján: számított: C: 63.43, H: 5.81X; mért: C: 63.18, H: 6.10X. 10 2-14. példa Az 1G példában leírtak alapján a megfelelő metil-észterből az alább felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az észter köztitermékek előállítása az 1A, 1B és a módosított 1F lépések szerint történik, ahol a 90X-os hangyasav helyett sósavas metanolt használunk. A 2-monometil származékokat az 1A példa szerint állítjuk elő allil-bromidot használva a 3- -klór-2-metil-propén helyett. Az ezt követő 55 átalakítások a leírtak szerint történnek. A kitermelési adatokat mólszázalékban adjuk meg észterből kiindulva, hacsak másként nem jelezzük. 2. 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofurán-7- -karbonsav; 82X-os kitermelés (2-metil-2- -propenil-oxi köztitermékből). Op.: 135-137 °C. NMR, MS alapján azonosítva. HU 201935 B 7
