201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására
7 HU 201935 B 8 vegyület példaszáma százalékos gátlás mg-kg, 0.03 0.01 0.003 I. V. 0.001 58. 71 60. 87 25 61. 91 30 62. 54 A vegyületek hányinger elleni szerként is alkalmazhatók. Ezt a 19. példa vegyületén mutatjuk be, mely hatásosan gátolja a cisplatin által kiváltott hányingert kutyáknál. Az intravénásán beadott hatóanyag EDso értéke 35,6 mcg/kg. Minthogy az 5-HTa receptorok túlnyomó részt a gasztro-intesztinális rendszerben találhatók, más gasztro-intesztinális betegségek kezelésére is használhatók, mint amilyen például a bélvérellátási zavarok, nyelőcsővi reflux, stb. Az (I) általános képletül vegyületeket különféle módon juttathatjuk a szervezetbe, úgymint szájon át, végbélnyíláson át, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan. A vegyületeket általában gyógyszerkészítményekként alkalmazzuk. Ezeket a készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, és legalább egy hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint ezek a gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot, hígítót vagy adalékanyagot tartalmaznak. A készítmények előállításánál a hatóanyagot általában elkeverjük a vivóanyaggal, hígítjuk a vivóanyaggal vagy kapszula, tasak, papír vagy más formában bezárjuk a vivóanyagba. Amennyiben a vivöanyag hígítóként szolgál, az tehet szilárd, folyékony vagy cseppfolyós. Ezek szerint a készítmény tehet tabletta, labdacs, por, lozeng, kúp, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), 10% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, steril, injektálható oldat, sterilen lezárt por, tehet tasakba, ostyatokba, lágy- vagy kemény zselatin kapszulába zárva. Alkalmas vivőanyag, higitóközeg például a lak tóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, keményítő, akáciamézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, víz, szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, ásványi olaj. A készítmények ezen kívül tartalmazhatnak még sikositóanyagot, nedvesítőanyagot, emulgeáló és szuszpendáló anyagot, tartósítószert, Ízesítő- és édesitő anyagokat. A készítményeket elkészíthetjük úgy, hogy a beadást követően a hatóanyag azonnal, késleltetve vagy hosszú időre elnyújtva kerüljön a szervezetbe. 6 A készítmények általában 1-95% hatóanyagot tartalmaznak, és egységnyi dózisban kiszereltek, tehát adagonként 0,5-500 mg, általánosabban 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az .egységnyi dózis" fizikailag elkülönült adagokat jelent, melyeket ilyen egységnyi dózisokban juttathatunk be a szervezetbe. Az egységnyi adagok előre meghatározott hatóanyag-mennyiségeket tartalmaznak az alkalmas vivöanyag kíséretében. A hatóanyagok széles dózistartományban hatásosak, napi adagjuk általában 0,020- -50 mg testtömeg kilogrammonként. Felnőtt embernél az előnyös mennyiség, 0,020- -10 mg/kg egyszeri vagy osztott adagolásban. Nyilvánvaló, hogy a ténylegesen beadandó hatóanyag-mennyiséget a kezelőorvos állapítja meg, a szükséges körülmények - a betegség jellege, a felhasználandó vegyület, a beteg kora, testsúlya, a gyógyszerre adott válasza és a betegség súlyossága - figyelem-, bevételével, és ezért a fent megadott dózistartományok a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, igy a találmány oltalmi körét nem befolyásolják. 1. példa A 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzotiofén-7- -karbonsav előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg: A) 152 g metil-szalicilátból, 99 g 3-klór-2-metil-propénböl, 151,8 g kálium-karbonátból és 500 ml acetonból álló reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forralunk egy éjszakán keresztül. Miután lehűlt, a reakciókeveréket dietil-éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10%-os nátrium-klorid oldattal kétszer, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot vákuumdesztilláljuk. A 200 Pa nyomáson 120-121 °C hőmérsékleten gyűjtött frakcióval 76,2 g 2-(2-metil-2-propenil-oxi)-benzoesav-(metil-észter)-t kapunk. A szerkezetet az NMR és tömegspektrum igazolja. Elemanalízis a 0 uH 14O3 képlet alapján: számitott: C: 69.89, H: 6.84%; mért: C: 70.02, H: 6.93%. B) 76,2 g fentiek szerint előállított köztiterméket 150 ml l-metil-2-pirrolidonban forralunk visszafolyatós hűtő alatt 6 órán keresztül. A keveréket vákuumdesztilláljuk és a 160 Pa nyomáson 104-109 °C hőmérsékleten összegyűjtött frakcióként 60,6 g 2- -hidroxi-3-(2-metil-2-propenil)-benzoesav-(metil-észtert)-t kapunk. Az anyag szerkezetét tömegspektruma alapján azonosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
