201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201933 B 6 A (II) általános képletű aminoketonok (Z = H) Ismert vegyületek, illetve amennyiben újak, ismert eljárások szerint analóg módon állíthatók elő (például Ehrhart, Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, 1. kötet, 262. o., Verlag 5 Chemie, Weinheim, Bergstrasse, 1972). A (III) általános képletű aminosav-származékok szintén ismertek, illetve ismert eljárások szerint analóg módon állíthatók elő (2 215 721 bz. NSZK-beli közrebocsátási irat). 10 A tanulási készséget és a memóriát javitó hatás kimutatására az alábbi kísérleteket végeztük: 15 1. Aktív mellőzési viselkedés megtanulása Patkányokat egy .two-way-avoidance’ dobozban (.shuttle box’) arra tanítottunk, hogy egy hang- és fényjel (CS) után 10 mé- 20 sodpercen belül a ketrec másik oldalára szaladjanak (CR). Hibás reakció vagy a reakció kimaradása esetén az állat elektromos sokkot kap a lábnál (UCS, 0,5 mA, max. 10 mp) (irodalom: Y. Tamaki, Y. Kameyama, Pharmac, Bio- 25 chem. Behav. 16, 943-947, 1982). Mindegyik kísérleti napon 20 menetet (trials) végeztettünk az állatokkal. A menetek között 20- -60 mp szünetet tartottunk, összesen három egymást követő napon folytattuk a tanítást. 30 A vizsgálandó anyagokat naponta 15, illetve 30 perccel a kisérlet előtt adagoltuk. A tanulási készséget javító hatásúnak azok a vegyületek minősültek, amelyek a mellőzési reagálások számát növelték vagy a mellőzési 35 időt (a CS és CR között eltelt időt) a kontrolihoz képest csökkentették. Az alábbi táblázatban egy példát mutatunk be: 1. Táblázat Kisérle-Mellőzési idő átlaga (mp) ti nap - (20 menet, © fH II c kontroll kezelt 1. 8.2 7.1 2. 8.0 5.4* 3. 6.8 4.8« ** p S 0,01, t (28) = 2,82 ♦ p í 0,05, t (28) = 2,28. Kezelés: 8. példa szerinti vegyület 10 mg/kg dózisban naponta egyszer p.o. 2. Vízi labirintus Himnemü patkányokat vizzel töltött medencében (120 x 50 cm) arra tanítottunk, hogy függőleges akadályok egész sorát kórülússzák és a labirintus kijáratát megtalálják [irodalom: G. Giurgea és Mouravieff-Lesuisse, J. Pharmacol. Paris 3, 17-30, (1972)). Az 1-3 naponként végzett kísérletek alatt megállapítottuk, hányszor indultak az állatok rossz irányba. Egymásra következő kísérletek során a hibaszám csökkenése mérőszámot ad a kísérleti állatok tanulási sebességére. Ha az olyan patkány esetén, amelyet naponta egy megvizsgálandó anyaggal kezeltek, a hibaszám gyorsabban csökken, mint a kezeletlen kontroll esetén, az any&g tanulás-javító hatásúnak minősül. A kísérleteket különböző korú intakt patkányokkal, valamint olyan patkányokkal végeztük, amelyekben mesterséges úton (például elektromos vagy kémiai úton létrehozott agy-léziókkal) tanulási készség hiányt alakítottunk ki. A 2. táblázatban egy példát mutatunk be. 2. táblázat Kisérlet sorszáma Kezelések (5 mg/kg i.p.) száma A kísérleti állat állapota, életkora Hibaszám (n = kontroll 10/csoport) kezelt 1. 0 intakt 23 23 5. 4 6 hónapos 7 3 1. 0 intakt 15 15 4. 5 20 hónapos 19 8« 1. 0 hippocampus léziók 20 21 5. 4 6 hónapos 19 12* 1. 0 hippocampus léziók 29 29 7. 10 6 hónapos 19 7** kezelés: 1. sz. példa szerinti vegyülettel ** p 0,05 Mann-Whitney U-teszt (S. Siegel, Nonparametric statistics for the behavioral sciences) p 0,01 5
