201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201933 B 8 A találmány tárgyához az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is tartozik. A készítmények a hatóanyagon kívül a szokásos nem-toxikus, közómbós hordozó- és segédanyagokat tartalmazzák. A készítményeket előnyösen adagolási egységekként szereljük ki. Ezek az adagolási egységek, például tabletták, drazsék, pirulák, kúpok és ampullák az egyszeri dózis felét, harmadát, negyedét, vagy 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist tartalmazhat. Az egyszeri dózis előnyösen az a hatóanyag-mennyiség, amely egy adagolás keretében adható, ez rendszerint a napi dózisnak vagy a napi dózis felének, egy harmadának vagy egy negyedének felel meg. A nem-toxikus, közömbös, fiziológiailag elviselhető hordozóanyagokon itt szilárd, félig folyékony vagy folyékony higitószereket, töltőanyagokat és segédanyagokat értünk. Előnyös kiszerelési formaként az alábbiakat nevezzük meg: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, végbélkúpok, oldatok szuszpenziók és emulziók. A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyag (ok )on kívül a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például: (a) töltő- és higitószerek, Így keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, raannit és kovasav, (b) kötőanyagok, például karboximetilcellulóz, alginátok, zselatin, polivinilpirrolidon, (c) a nedvességet megtartó anyagok, Így glicerin, (d) a szétesést elősegítő anyagok, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-karbonát, (e) az oldódást késleltető anyagok, például a paraffin, és (f) a felszívódást gyorsító anyagok, például kvaterner ammónium-vegyületek, (g) nedvesitószerek, például cetilalkohol, glicerinmonostearát, (h) adszorbensek, például kaolin és bentonit, (i) csúsztatószerek, így talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szilárd polietilénglikol vagy az (a) - (i) alatt felsorolt anyagok keverékei. A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat a szokásos, adott esetben opalizáló szereket tartalmazó bevonatokkal és burkolatokkal láthatjuk el. A készítmények olyan felépítésűek lehetnek, hogy a hatóanyagokat kizárólag vagy nagy részben a gyomor-bél-rendszer egy bizonyos szakaszában adnak le, adott esetben késleltetve: ehhez beágyazó masszaként például polimereket vagy viaszokat alkalmazhatunk. A hatóanyag (ok) adott esetben a fent megadott hordozóanyagok valamelyikével mikrokapszulás formában is lehet(nek) jelen. A kúpok a hatóanyagokon kívül a szokásos, vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat, például polietilénglikolt, zsírokat, Így kakaóvajat, vagy nagyobb szénatomszámú észtereket, (például 14 szénatomos alkohol és 16 szénatomos zsírsav észtereit) vagy a felsoroltak keverékeit tartalmazhatják. Az oldatok és emulziók a hatóanyagtokion kívül a szokásos hordozóanyagokat, például oldószert, az oldódást közvetítő anyago-, kát és emulgeálószereket tartalmazhatják. Példáikként az alábbiakat soroljuk fel: víz, etanol, izopropanol, etilkarbonát, etil-acetát, benzilalkohol, benzilbenzoát, propilénglikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok főleg gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj, kukoricacsira-olaj, olívaolaj, ricinusolaj és szézámolaj, glicerin, glicerinformál, tetrahidrofurilalkohol, polietilénglikol, a szorbitán zsírsavészterei, valamint a felsoroltak keverékei. A parenterális alkalmazásnak szánt oldatok és emulziók sterilizettek, vérizotonikusak lehetnek. A szuszpenziók a hatóanyag (ok )on kívül a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például az alábbiakat: viz, etanol, propilén-glikol, szuszpendálószerek, Így etoxilezett izostearilalkohol, polioxietilén-szór bit és -szorbitánészterek, mikrokristályos cellulóz, aluminium-metahidroxid, bentonit, agar, tragant vagy a felsoroltak keverékek A fenti készítmények továbbá színező anyagokat, tartósítószereket, iz- és illatanyagokat (például mentaolajat és eukaliptuszolajat) és édesítőt (például szacharint) tartalmazhatnak. A találmány szerint előállítható készítmények a hatóanyagot előnyösen 0,1-99,5 tX, különösen előnyösen 0,5-95 tX mennyiségben tartalmazzák az össztómegre vonatkoztatva. A fenti készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül még egyéb, az (1) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató hatóanyagokat, Így ergokalciferolt (D2-vitamint), kobalamint (Biz-vitamint), nootróp hatóanyagokat, így például piracetámot, valamint értágitó anyagokat, így ergotamint vagy dihidroergotamint tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagokat a hordozóanyagokkal összekeverjük. A készítmények orálisan, parenterálisan, és/vagy rektálÍBan, előnyösen orálisan és parenterálisan, különösen orálisan és intravénásán adhatók be. Parenterális alkalmazás (i.v. vagy i.m.) esetén általában előnyösnek bizonyult, ha 24 óránként 0,01-10, előnyösen 0,1-1 mg/testsúly kg dózisban, orális alkalmazás esetén mintegy 0,05-100, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk a hatóanyagot, adott esetben a megfelelő eredmény elérése érdekében több egyszeri dózis alakjában. Az ilyen egyszeri dózis a hatóanyagot mintegy 0,01-30, előnyösen 0,05-3 mg/testsúly kg mennyiségben tartalmazza. A kezelendő alany fajtájától és testsúlyától, a megbetegedés súlyosságától és jellegétől, a készítmény fajtájától és az alkalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
