201932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogén-1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 201932 B 2 A találmány tárgya új eljárás a 3-klór- vagy 3-bróm-l-karba(l-detia)-3-cefem-4-kar bonsavak előállítására a 3-trifluor-metil-szulfoniloxi-származékokból. Az l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karbonsavak, továbbiakban 1-karba-cefalosporinok, a (12) képletű 4,6-biciklo-szerkezettel rendelkeznek, ahol előnyösen a cefám nevezéktan számozását használjuk. Az 1-karba-cefalosporinok és a 3-as szénatomon hidrogénatomot vagy halogénatomot viselő származékaik előállítására kitanítást a 14 476 számú európai szabadalomban találunk. Ezen új /3-laktám antibiotikumok nagy jelentősége miatt szükség van jobb előállítási módszerekre és olyan 1-karba-cefalosporinokra, melyek a fertőző és rezisztens mikroorganizmusokkal szemben fokozottabb hatékonysággal rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás (4) általános képletű 3-halogén-l-karba-3-cefem-vegyyületek előállítására, az új (1) általános képletű 3-trifluormetil-szulfoniloxi-l-karba-3-cefem-vegyületekból kiindulva. A (4) általános képletben A 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport vagy ftálimidocsoport, R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil- vagy nitro-benzil-csoport, és X" halogénatom. A kiindulási anyagként alkalmazott (1) általános képletű vegyületeket a megfelelő, a 3 helyen -OH csoportot tartalmazó cefem vegyületek O-acilezésével állíthatjuk elő, melyre részletes kitanitást ad a T/41.407 számon nyilvánosságra hozott magyar szabadalmi bejelentés. Több eljárás is ismert a találmány szerinti származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás egyetlen lépésből áll, ezzel szemben az S.Afr. 7606 941 sz. szabadalomban több lépésben érik el a 3-klór-származékot. A találmány szerint egy (1) általános képletű vegyület - ahol A és Ri a fenti - trifluor-metil-6zulfoniloxi-csoportját halogenid-ionnal helyettesítjük. A halogenid-, főleg a klorid- vagy bromid-ionok előnyösen egy oldható kloridvagy bromidsóból, például alkálifém-kloridból vagy -bromidból, legelőnyösebben litium-kloridból vagy -bromidból származnak. Alkalmazható aprotikus, poláris oldószer például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, acetonitril, stb. Előnyös oldószer a dimetil-formamid. Az US 4123 528 számú szabadalomban a 3-OH-származék tionilkloridos klórozásával érik el a megfelelő klórszármazékot. A reakciót előnyösen 60 °C és 95 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben 75 °C - -85 °C hőmérsékleten végezzük. A halogenid-sót előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakciófolyamat teljessé válása után a 3-halogén-l-karba-3-cefem-észterét a szokásos elválasztási módszerekkel kinyerjük a reakciókeverék bői, és kromatografálással izoláljuk. A reakciófolyamat alatt a kiindulási anyag valamennyi aminocsoportját kívánatos védeni. így például, ha az (1) általános képletű vegyületben A jelentése hidrogénatom, kívánatos olyan kiindulási anyagot használni, amelyen az aminocBoportok védettek. Például benzil-[7/3-(fenoxi-acetil)-amino-3-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-l-karba-l-detia-3-cefem-4-karboxilátot] oldunk dimetil-formamidban és litium-kloridot adunk hozzá 3-4-szeres mólfeleslegben. Az oldatot 80 °C hőmérsékleten kevertetjük 5-6 órán keresztül. A reakció előrehaladtát időnként vett minták vékonyréteg-kromatografálásával követjük nyomon. Amikor a reakció teljes, a reakciókeveréket vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel higítjuk, vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers benzil-[7£-(f enoxi-acetil )-amino-3-klór- 1-karba- 1-detia-3-cefem-4-karboxilátot] például szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, így a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. J. példa A benzil-[7ß-(fenoxi-acetil)-amino-3-( trifluor-metil-szulfoniloxi-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilát] előállítására 0,12 g (0,23 mmól) 7/3-terc-butil-oxi-karba-cefalosporin 1 ml anizolban készült oldatához hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsavat. 30 perc múlva az oldatot 1 Hgmm csökkentett nyomáson bepároljuk, szennyesfehér, szilárd anyagot nyerve. 0,094 g (0,33 mmól) fenoxi-ecetsavanhidridet és 2,5 ml diklór-metánt adunk ehhez az anyaghoz, a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 0,13 ml (0,75 mmól) diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk. Az oldatot 30 percen keresztül kevertetjük, majd 50 ml 0,5 n vizes borkósav-oldat és 75 ml diklór-raetán között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyert olajos maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 6% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. 0,115 g (90%) benzil-[7ß-(fenoxi-acetil)-amino-3-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilótot kapunk, kemény hab alakjában. (cCJd^+35,80 (c=0,6, CHCb). IR: 3420, 3040, 1790, 1740, 1695, 1605, 1525, 1500, 1435, 1250 cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
