201932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogén-1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
3 HU 201932 B 4 lH-NMR (CDCb), delta: 7,45-6,88 (ro, 11H, ArH és NH), 5,45-5,23 (m, 3H, ArC/fc és C-7 H Ab), 4,54 (s, 2H, ArOC/fc), 3,94 (ddd, J=3,5; 5,1 és 11,7 Hz, C-6 H), 2,65-2,57 (m, 2H, CHCH2CH2), 2,10-1,98 és 1,70-1,54 (m, 2H, CHCW2CH2). 2. példa A p-nitro-benzil-[7ß-(fenoxhacetil)-amino-3- -klór—l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilát] előállítása 240 mg p-nitro-benzil-[7/i-(fenoxi-acetil )-amino- 3- (trif luor-metil-szulfonil-oxi)-1- -karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilét] és 500 mg lltium-klorid 3 ml dimetil-formamidban készült oldatát 5 és fél órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metil-klorid/etil-acetát rendszerrel eluálva. Az eluátum bepárlásával 112 mg kívánt vegyületet nyerünk sárga hab alakjában. A terméket szilikagélen újra kromatografálva, tovább tisztítjuk. Tömegspektrum: 486 (M*). XH-NMR (ppm): 1,8 (m, C 1H, 2H), 2,65 (m, C 2H, 2H), 3,85 (dt, C 6H, 1H), 4,6 (s, metilén oldallánc, 2H), 5,4 (s, metilén-észter, 2H), 5,5 (q, C 7H, 1H), 7,0 (t, fenoxi H, 2H), 7,3 (t, fenoxi H, 2H), 7,7 (d, nitro-fenil H, 2H), 8,25 (d, nitro-fenil H, 2H), 8,95 (d, amid H, 1H). 3. példa A 7ß-(fenoxi-acetil)-amino-3-kl0r-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karbonsav előállítása Benzil- [ 7ß- (f e noxi-acetil )-amino- 3-(trifluor-metil-szulfonil-oxi)-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilátot] dimetil-formamidban melegítjük 80 °C hőmérsékleten litium-klorid feleslegével, a megfelelő 3-klór-3-cefem-benzil-észtert nyerve. A benzil-észter-csoportot alurainium-kloriddal és anizollal eltávolítva, megkapjuk a kivént vegyületet. 4. példa Terc-butil-[7ß-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-klór-1 -karba-(1- detia)-3-cefem-4-karboxilát 1600 mg (37 mmól) száraz litium-klorid és 250 mg (0,51 mmól) terc-butil-7/j-(terc-butoxi-kar bonil-amino )-3- (trif luor-metil-szulf oniloxi)-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát argongáz alatt 8 órán át 80 - 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet 150 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 25 - -25 ml 0,1 n sósavval, majd hig, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. Ily módon 20 mg cím szerinti terméket kapunk. Tömegspektrum: 372 (M*), 374 (M*+2). NMR-spektrum (90 MHz): 1,42 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,62 (ABq, J=4, 2H), 4,79 (dt, J=ll, 4, 1H), 5,13 (m, 2H). 5. példa Terc-butil-[7/3-ftálimido-3-klór-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilét] Nitrogénnel töltött, száraz lombikba 1,91 g száraz lítium-kloridot és 460 mg (0,89 mmól) terc-butil-[7fi-ftálimido-3-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-l-karba-(l-detia)-3-cefem-4-karboxilát] 16 ml dimetil-formamidban készített oldatát adjuk. Az elegyet 80 °C hőmérsékleten 29,5 órán át melegítjük. Az elegyet 100 ml metilén-kloridba öntjük, és az oldatot háromszor 5-5 ml vízzel mossuk. A mosott extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a cim szerinti terméket teljes szilárd anyagként kapjuk. A terméket etil-acetát - hexán elegyból átkristályosítjuk, és automata elemzókészülékkel vizsgáljuk. Elemanalízis a CioHwNzOsCl képlet alapján: számított: C: 59.63, H: 4.75, N: 6.95; Cl: 8.80; talált: C: 59.47, H: 4.96, N: 6.84, Cl: 8.79. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
