201931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
9 HU 201931 B 10 A fentiek szerint előállított 3-terc-butil-oxi-karbonil-amino-azetidinil-8-keto-észtert a 10. példában leirt eljárás alapján alakítjuk azután át 3-hidroxi-l-karba( l-detia)-3-cefem-észterré. 10. példa A benzil-7ß-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3- -h idroxi-1 -karba (1-detia )-3-cefem-4-karboxilátot a következő reakciólépésen keresztül állítjuk elő A) Diazo-transzfer: 1,13 g (3,6 mmól) b~ -keto-észter 10 ml acetonitrilben készült, 0 °C hőmérsékletűre hűtött oldatához hozzáadunk 3,6 ml 1,5M p-toluolszulfonil-azid diklór—metános oldatot és 0,13 ml (0,75 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakciókeveréket fóliával lefedjük, szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, majd 100 ml diklór-metán és 50 ml sóoldat - amin 10 ml 0,5M borkősavat tartalmaz - között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal ismételten extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlósi maradékot 100 mg szilikagélen kromatografáljuk 5% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal, 1,15 g (94%) diazo-keto-észtert nyerve fehér szilárd anyag alakjában. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályositva, kis, tűs kristályokat kapunk. Op.: 136-137 “C (bomlik). [aClu^+eS.eo (c=0,6, CHCb). IR (CHCb): 3440, 3420, 3360 (széles), 3020, 2990, 2150, 1770, 1720, 1650, 1510, 1440, 1370, 1320, 1160 cm-1. ‘H-NMR, delta: 6,49 (széles s, 1H, a ű-laktám NH-ja), 5,46 (d, 1H, J=8,6, benzil-oxi-karbonil-NH), 5,06 (dd, 1H, J=4,8 Hz és 8,1Hz, C-3 H), 3,85 (s, 3H, OCHa), 3,85-3,78 (m, 1H, C-4 H), 3,06-2,82 (m, 2H, CH2CH2CO), 2,0-1,75 (m, 2H, CH2CH2CO), 1,45 (s, 9H, terc-butil). Elemanalízis a C14H20N4O6 képlet alapján: számított: C: 49.40, H: 5.92%; mért: C: 49.47, H: 5.93%. B) Átészterezés: 20 ml (193 mmól) benzilalkohol és 0,78 ml (2,62 mmól) titán-izopropoxid elegyét 1 Hgmm-es vákuumban kevertetjük 45 percen keresztül az izopropanol eltávolítása céljából. Az edényt fóliával fedjük, argonnal átöblitjük, és 0,953 g diazo-űketo-metil-észtert adunk hozzá. Az oldatot 36 °C hőmérsékleten tartjuk 42 órán át, 60 ml dietil-éterrel meghigítjuk, és 3 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán keresztül erélyesen kevertetjük, majd celitrétegen átszűrjük. Miután forgó bepárlóban eltávolitottuk az étert, a benzilalkoholt 15 raillitorr nyomáson és 50 °C hőmérsékleten egy .kugelrohr* kemencében eldesztilláljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografálva, fehér szilárd anyag formájában 0,837 g (72%) diazo-ű-keto-benzil-észtert kapunk. Op.: 152-153 °C (bomlik). loCjD^+SS.e0 (c=0,7, CHCb). IR (CHCb): 3450, 3420, 3350 (széles), 3020, 2990, 2150, 1770, 1715, 1655, 1510, 1370, 1305, 1165 cnr1. ‘H-NMR, delta: 7,45-7,3 (m, 5H, ArH), 6,4 (széles s, 1H, a 6-laktám NH-ja), 5,40 (d, 1H, J=4,5Hz, 8,5Hz, C-3 H), 3,79 (dt, J=4,5 és 8,5Hz, C-4 H), 3,05-2,82 (m, 2H, CH2CH2CO), 2,0-1,73 (m, 2H, CH2CÜ2CO), 1,45 (s, 9H, terc-butil). Elemanalízis a C20H24N4O6 képlet alapján: számított: C: 57.68, H: 5.81%; mért: C: 57,57, H: 5,74%. C) Gyűrűzárás: 0,12 g (0,29 mmól) diazo-/i-keto-benzil-észter 6 ml, aluminium-oxidon átszűrt kloroformban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, és 1,5 mg (0,0034 mmól) ródium(II)-acetát dimerrel reagáltatjuk. 20 perces melegítés után megkapjuk a benzil-7ú-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxí-l-karba(l-detia)-3-cefem-4- -karboxilátot. 11. példa p-Nitrobenzil-7ß-fenoxi-acetilamino-3-hidroxi-l-karba-( 1-detia)-3-cefem-4-karboxilát előállítása Mechanikus keverővei, nitrogénbevezető csonkkal és egy második kétirányú szeleppel ellátott 2 1-es háromnyakú lombikba 1440 ml metilén-kloridot, 61,6 g p-nitrobenzil-38-fenoxiacetil-amino-4-(oC-diazo-/3-oxopentan-l-oát)-azetidin-2-ont és 0,5 g ródium-oktanoátot adagolunk. A reakcióedényből kiszivatjuk a levegőt, és háromszor nitrogénnel átöblitjük. A kapott szuszpenziót 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metilén-kloridot a reakcióelegyböl ledesztilláljuk, míg kb. 900 ml desztillátum gyűlik össze, majd terc-butil-metilétert adunk hozzá, és az oldószer desztillálását addig folytatjuk, mig 54 °C belső hőmérséklet áll be. A kapott szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 órán át keverjük, majd 300 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk. A nedves terméket 500 ml metanol és 80 ml acetonitril elegyében 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten szuszpendáljuk, majd szűrjük és 100 ml hűtött metanollal mossuk. A terméket vákuumban 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, és így 42,2 g (71,4%) cim szerinti vegyületet kapunk, mely HPLC szerint 98,2% tisztaságú. A terméket etilacetát-metilénklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
