201929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 2-(1-pentil-3-guanidino)-2-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrát előállítására
1 HU 201929 B 2 A találmány tárgya kristályos 2-(l-pentil-3- -guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazoldihidroklorid-trihidrát előállítási eljárása. A 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Reiter a 2—(1— 5-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazolt és különbőzó analógjait ismerteti, amely vegyületek gyomorfekély-ellenes hatást mutatnak. A fenti szabadalmi leírásban további részletek találhatók a gyógyászati ké- 10 szltményekre és a gyomorfekély ezekkel a vegyületekkel való gátlásának módjára vonatkozóan. Reiter a szóban forgó vegyületeket az I. reakcióvázlatnak megfelelően állította elő, 15 ahol a képletekben R benzilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R1 1-5 szénatomos alkilcsoport. A termékeket dihidrobromidsóik formájában különítették el, és aztán alakították át a szabad bázison keresztül az előnyös 20 dihidrokloridBÓkká. A jelen találmány tárgya eljárás a kristályos 2-(l-pentil-3-guanidino-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrát előállítására. Ez a vegyület megkülönböztetett előnyökkel 25 bír a korábbi, Reiter által előállított vízmentes dihidrokloriddal szemben, amely amorf, kevésbé könnyen tisztítható, és olyan tulajdonságai vannak, amelyek általában kevésbé teszik alkalmassá formálásra é6 ember eseté- 30 ben a gyógyszerként való alkalmazásra. A kristályos dihidroklorid-trihidrát előállításához használt kiindulási vegyületet előállíthatjuk a fent ismertetett 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli leírás alapján, 35 vagy a T/50 814 számon közzétett magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. A találmány szerinti kristályos 2—(1— -pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrátot adott esetben 40 vízzel elegyedő oldószerrel, például acetonitrillel elegyített hig vizes sósavból, 0-50 °C-on végzett kristályosítással kapjuk. Kívánt esetben a terméket vizes oldószerekből, például 'víz és acetonitril elegyéből kristályosít-. 45 juk át a fenti hőmérséklet-tartományban. Az 50 °C alatti hőmérsékleten és környezeti nyomáson a trihidrát stabil, Így megmarad kristályos trihidrát formában. 50 °C feletti hőmérsékleten (például 70 °C-on és környe- 50 zeti nyomáson) lassan elveszti a hidratációs vizet, de könnyen vissszanyeri, ha szobahőmérsékleten és nagy relativ nedvességtartalmú helyen tároljuk. A trihidrát jellegzetes erős hóelnyelé6t mutat 107-109 °C-on a dif- 55 ferenciál termogravimetriás vizsgálat során. A kővetkező példák a találmány bemutatására szolgálnak. 60 65 1. példa 2-(l-Pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imida.zolilhtiazol-dihidroklorid-trihidrát A) eljárás Egy 3 nyakú, 50 ml-es lombikba, amelyet hűtővel, hőmérővel és mechanikai keverővei látunk el, 15,0 g (172 mmol) pentil-amint és 10,0 g (23,8 mmol) 2-guanidino-4- -(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot mérünk be. A sűrű szuszpenziót forrásig (104 °C-ra) melegítjük nitrogénatmoszférában és körülbelül 90 °C-on a reakcióelegy homogénné vélik. A reakcióelegyet 19 órán át forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakció teljesen végbement. A sűrű, barna színű szirupot 50 °C-ra hűtjük és 130 ml acetont, majd 12 ml tömény sósavat adunk hozzá. Szilárd anyag kiválása indul meg. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hútjük és 1 órán ét granuláljuk. A piszkosfehér színű szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. A nyers száraz szilárd anyag tömege 6,93 g (48,8%). A nyers terméket 80 ml 45 °C hőmérsékletű aceton-viz 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, majd 1,0 g aktiv szenet adunk hozzá. A szénnel kezelt oldatot diatomafölddel bélelt tölcséren keresztül szűrjük, és a szűrőréteget még 11 ml aceton:viz 1:1 térfogatarányú eleggyel mossuk. A szűrletet tiszta lombikba visszük és jégfürdóben hűtjük. Lassan 32 ml tömény sósavat adunk hozzá. A tömény saV körülbelül 20%-ának hozzáadása után megindul a szilárd anyag kiválása. Amikor a sav adagolását befejeztük, a szilárd anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. A fehér szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd levegőn szárítjuk, Így 5,85 g (41,5% összhozam) kristályos trihidrát-dihidrokloridsót kapunk. A polarizációs mikroszkóppal végzett vizsgálat tűszerű kristályokat mutat. A differenciál termogravimetriás görbe 107-109 °C-nál nagy hóelnyelést mutat, amely vákuumban, hóközlés nélkül végzett szárítás után változatlan. Elemi analízis a Ci3H2oN6S-2HCl-3H20 összegképlet alapján: számított: C 37.22%, H 6.74%, S 7.64%, Cl 16.90%, talált: C 36.97%, H 6.57%, S 7.82%, Cl 16.83%, N 20.04%, HzO 12.87%; N 19.89%, H2O 13.32%. A termék 50 °C feletti hőmérsékleten tárolva vizet veszt. Például egy hét alatt 70 °C-on a víztartalom 5,69%-ra csökken. Szobahőmérsékleten és 84% relatív nedvességtartalom mellett két hét alatt a trihidrát újraképződik. 3
