201929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 2-(1-pentil-3-guanidino)-2-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrát előállítására
3 4 HU 201929 B Elemi analízis: talált: C 37.02%, H 6.66%, N 19.83%, HzO 13.45%. Ha az anyagot ' vákuumban 65 °C-on súlyállandóságig száritjuk, a kapott vízmentes termék a mikroszkopikus vizsgálat szerint amorf. A differenciál termogravimetriás vizsgálat során 107-109 °C-nál hóelnyelés már nem észlelhető. A HPLC analíziseket mikroBONDAPAK C18 oszlopon (7,8 mm belső átmérő x 30 cm) UV detektor (254 nm) alkalmazásával végeztük. Eluálószerként vizes puffer és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk 1 ml/perc sebességgel. A puffer 0,05 M kélium-dihidrogén-foszfátot, 0,01 M nátrium-hexánszulfonátot és 0,1% trietil-amint tartalmazott, amelynek pH-jét foszforsavval 3,0-ra állítottuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analíziseket Merck előregyártott kovasavgél lemezeken (60F-254) végeztük, futtatóelegyként metanol: viz: dietil-amin 20:4:1 térfogatarányú elegyét használtuk. fizikai tulajdonságai megegyeznek az A) módszerrel előállított termékével. Adott esetben a kapott terméket kis mennyiségű acetonnal mossuk vagy 60 ml acetonitrillel két órán át 5 keverjük, majd ismét szűrjük a száradás elősegítése érdekében. A terméket kívánt esetben úgy kristályosítjuk át, hogy a trihidrátból 3,4 g-ot 34 ml vizben 50 °C-on oldunk. 180 ml aceto- 10 nitrilt adunk a kapott oldathoz, miközben hőmérsékletét 50 °C-on tartjuk. Az elegyet lassan, keverés közben 20 °C-ra hűtjük. A kristályosodás 32 °C-on kezdődik meg. A terméket trihidrát formájában (víztartalom 15 12,95%) nyerjük ki, amelynek fizikai tulajdonságai változatlanok. 3. példa 20 100 mgA 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil-tiazolt tartalmazó kapszula előállítása 25 A) eljárás B) eljárás A 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4- -imidazolil)-tiazol amorf dihidrokloridját a 30 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás 5. példája szerint készítjük. A leírás szerint 8,1 g dihidrobromidsót 150 ml vizben 50 °C-on feloldunk. 1 óra alatt, keverés közben 8,86 g Na2C03-H20 35 80 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A keverést még egy félórán át szobahőmérsékleten folytatjuk, a bázist szűréssel elkülönítjük és 48 órán ét vákuumban száritjuk, nem teljesen vízmentesre. Az anyagot 200 ml ace- 40 tonban felvesszük, szűrés után tiszta oldatot kapunk, amelyet 3,4 ml 12 n sósavval megsavanyitunk és 100 ml friss acetonnal hígítunk. A kivált anyagot szűrjük, 60 °C-on vákuumban 24 órán át száritjuk, igy 6,3 g‘amorf di- 45 hidrokloridot kapunk, amelynek elemi analízise a Ci3H2oN5S-2HCl-0,5H20 összegképletre helyes eredményt adott. Számított: C 41.71%, H 6.19%, H 22.45%; talált: C 41.90%, H 6.20%, N 22.55%; 41.60%, 6.23%, 22.48%. 50 Ebből a termékből 3,01 g-ot 75 ml vizben oldunk keverés közben. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, 15 percen át keverjük, majd szűrjük, az elegyet. A szürlethez 25 ml tömény sósavat adunk. Néhány percen belül 60 a kristályosodás megindul. A kristályos, cim szerinti terméket egy órán át granuláljuk, majd szűréssel összegyűjtjük, 4 ml vízzel mossuk és 18 órán át szárítjuk. Így 2,9 g terméket kapunk, amelynek víztartalma 12,6%; 4 A következő anyagokat a megjelölt tömegarányban alaposan összekeverjük: 2- (l-pentil-3-guanidino)-4--(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrát 144.9* vízmentes tejcukor 173,8 keményítő 1500 173.8 magnézium-sztearát 7.5 * A 144,9 mg dihidroklorid-trihidrát 100 mg vízmentes szabad bázissal ekvivalens, azaz 100 mg aktivitású (100 mgA). Megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákat a fenti keverék 500-500 mg-jával megtöltünk, így a kapszulák 100 mgA hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a kapszulák jó kémiai és fizikai stabilitást mutatnak kihívó körülmények között való tárolás során (15 perc alatt 96% hatóanyag-felszabadulás vizben, a szokásos oldási módszerekkel). 50 mgA hatóanyag-tartalmú kapszulákat hasonló módon készítünk 72,5 tömegrész dihidroklorid-trihidrátból, 211,2 tömegrész vízmentes tejcukorból, 211,2 tömegrész 1500-as keményítőből és 5,1 tömegrész magnézium-sztearátból álló 500 mg keverék alkalmazásával. 65
