201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201926 B 16 12,55 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 180 rész N,N-dimetil-formamiddal. készült, kevert oldatához 5,05 rész trietil-amint és 3,4 rész 2- -klór-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot dietil-éterrei eldörzsöljük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 12,21 rész (86,5%) cisz-4-ajnino-5-klór-N-[l-(ciano-metil)-3-metoxi-4-piperidil]-2- -metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 130,4 °C (2. köztitermék). 2. példa 3. példa 3 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid és 200 rész ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson, 20 °C-on 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és vákuumban, 60 °C-on szárítjuk. 0,4 rész (13X) cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór- 2-rtietoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 174,8 °C (3. köztitermék). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az_ alábbi kóztitermékeket is: cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4- -piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid (4. köztitermék), olvadáspontja 157,2 °C, és cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi-4- -piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid (5. köztitermék), olvadáspontja 140,0 °C. 4. példa (a) 44,3 rész 4-(metil-amino)-butanol 750 rész kloroformmal készült, kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 109 rész bisz(l,l-dimetil-etil)-dikarbonát 375 rósz kloroformmal készült oldatét. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 26,60 Pa nyomáson desztilláljuk. 50 rész (57,2%) (terc-butil)-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamátot kapunk, forráspontja 120-128 °C (6. köztitermék). (b) 150 rész piridinium-dikromát 1300 rész diklór-metánnal készült, 10 °C alá hűtött és kevert oldatához cseppenként hozzáadjuk 50 rész (terc-butil)-(4-hidroxi-butil)-metil-karbamát 91 rész diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás befejeztével a reakcióelegyet 112 rész molekulaszűrö (4A) jelenlétében, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet magnézium-szulfátról szűrjük, dietil-éterrei mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot toluolban felvesszük és ismét bepároljuk. 3,5 rósz (6,9X) (terc-butil)-(4-oxo-butil)-metil-karbamótot kapunk, maradékként (7. köztitermék). (c) 33 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-tnetoxi-4-piperidil)-benzamid, 30 rész (terc-butil)-(4-oxo-butil)-metil-karbamát, 3 rész 4X-os metanolos tiofénoldat és 400 rósz metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 5X fémet tartalmazó szónhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 45,1 rész (100%) (terc-butil)-cisz-{4-[4- -(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-. -metoxi-l-piperidil]-butil}-metil-karbamátot kapunk, maradékként (8. kőztitermék). (d) (térc-Butil)-cisz-{4-[4-(/4-amino-5- -klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-butil}-metil-karbamát 250 rész, hidrogén-kloriddal telitett 2-propanollal készült elegyét keverés közben 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. A szerves fázist ammóniával telitett vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarónyú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 33 rész (78,7%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(metil-amino)-butil]-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 129,3 °C (9. köztitermék). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi köztiterméket is: cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(metil-amino)-propil]-4-piperidil)-benzamid (10. köztitermék), mint maradék. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
