201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201926 B 18 43 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid 78 rész diklór-metánnal készült, kevert szuszpenziójához 5,36 rész trietil-amint adunk. Az elegyhez adjuk 45 rész 2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borát 52 rész diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 1,14 rész ecetsavat. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük, majd 1400 rész dietil-éterbe öntjük. Az olajat keverés közben hagyjuk megszilárdulni. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. 81 rész (96,6%) cisz-l-{2-[4-(/4-amino-5- -klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil J—etil—}—2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluor-borátot kapunk (11. köztitermék). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi kőztitermékeket is: cisz-l-(3-(4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piperidil]-propil}-2,4,6- -trifenil-piridinium-tetrafluor-borát (12. köztitermék), és l-{4-[4-(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3-metoxi-l-piridil]-butil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluor-borát (13. köztitermék). 5. példa 6. példa (a) 12,55 rész cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 60 rész etanollal és 75 rész vízzel készült, kevert oldatába 4 órán keresztül, szobahőmérsékleten géz-halmazállapotú oxiránt buborékoltatunk, amíg a kiindulási anyagot vékonyréteg-kromatográfiás eljárással már nem tudjuk kimutatni. A reakcióelegyet koncentráljuk. A koncentrátumot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 9,81 rész (68,55%) cisz-4-amino-5-klór-N-[-l-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 152,8 °C (14. köztitermék). (b) 5,01 rész cisz-4-amino-5-klór-N-[l-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid 112,5 rész kloroformmal készült, kevert oldatához 1,33 rész piridint és 2 rész tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 50 °C-on keverjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A terméket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 9 rész cisz-4-amino-5-klór-N-ll-(2-klór-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid-monohidrétot kapunk, maradékként (15. köztitermék). 7. példa (a) 14,44 rész transz-4-(benzil-amino)-3- -piperidinol 189 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült, kevert, és kb. 70 °C-on melegített oldatához 5,81 rész klór-acetonitrilt adunk. Az elegyhez 9,7 rósz trietil-amint adunk, majd az elegyet 70 °C-on egy éjszakán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal - mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 13.1 rész (76,2%) transz-3-hidroxi-4- -(benzil-amino)-l-piperidil-acetonitrilt kapunk, olvadáspontja 113,2 °C (16. köztitermék). (b) 12 rész transz-3-hidroxi-4-(benzil-amino)-l-piperidil-acetonitril és 320 rész, ammóniával telitett metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten 3 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szárítjuk. 11.2 rész (91,6%) transz-l-(2-amino-etil)-4-(benzil-amino)-3-piperidinolt kapunk, maradékként (17. köztitermék). (c) 11,2 rész transz-l-(2-amino-etil)-4- (benzil-amino)-3-piperidinol 135 rész etanollal készült, kevert oldatához 5,7 rész 2-klór-pirimidint adunk. A reakcióelegyhez 8,4 rész nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd visszafolyató hűtő alatt forralva egy éjszakán keresztül továbbkeverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metán és viz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 11,84 rész (80,3%) transz-4-(benzil-amino)-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinolt kapunk, olvadáspontja 126,9 °C (18. köztitermék). (d) 10,6 rész transz-4-(benzil-amino)-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinol és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10% fémet tartalmazó 6zénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számitott mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
