201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201926 B 14 A találmány szerinti eljárás értelmében a gyógyászati készítményeket úgy állitjuk eló, hogy a bázis vagy savaddiciós só formájában lévó (I) általános képletü hatóanyagot, vagy annak N-oxidját gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A hordozóanyag a kivánt alkalmazási formától függően változik. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formában állitjuk elő, előnyösen orális vagy rektális alkalmazásra, vagy parenterális injekció formában. Az orális dózisformák előállítására bármely szokásos, gyógyászati célokra alkalmazott hordozóanyag megfelel, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat használhatunk cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok; vagy szilárd hordozóanyagokat, például keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, dezintegrálószereket, és egyéb anyagokat a porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítására. A legelőnyösebb orális dózisegység formát egyszerű alkalmazhatóságuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik, ebben az esetben magától értetődően szilárd hordozóanyagokat használunk. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények hordozóanyagként rendszerint - legalábbis nagyrészben - steril vizet tartalmaznak, de tartalmazhatnak egyéb komponenseket is, például oldhatóságot fokozó segédanyagokat. Injektálható oldatokat készíthetünk* például, amelyekben a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye lehet. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ezekben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és egyéb anyagokat használunk. A perkután adagolásra szánt készítményekben a hordozóanyag adott esetben penetrációt fokozó szert és/vagy megfelelő nedvesitószert tartalmaz, adott esetben kis mennyiségben különféle segédanyagokkal kombinálva, amely segédanyagok nem károsítják jelentősen a bőrt. A fenti adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre való felvitelt, és/vagy elősegíthetik a kívánt készítmény előállítását. Az ilyen készítményeket különféle módokon alkalmazhatjuk, például transzdermális tapasz vagy kenőcs formájában. A vizes készítmények előállítására az (I) általános képletü vég yÖletek savaddiciós sói megfelelőbbek mint a megfelelő bázisok, mivel a sók vi zöld hatósága nagyobb. Az adagolás megkönnyítésére és az adagolás egyenletességének biztosítására különösen előnyös, ha a fenti gyógyászati készítményeket ' dózisegység formájában állitjuk elő. Dózisegység forma alatt a leírásban olyan fizikailag elkülönülő egységeket, célszerűen egységes dózisokat értünk, amelyekben minden egyes egység a kivánt gyógyászati hatás biztosításához szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve. A fenti dózisegység forma például tabletta (barázdás vagy bevonatos), kapszula, pirula, porcsomag, ostya, injekciósoldat vagy szuszpenzió, kávéskanállal, evőkanállal adagolható készítmény lehet, illetve ezek többszörösei. Gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló tulajdonságuk, és különösen gyomor-kiürülést gyorsító tulajdonságuk következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyomor és bélrendszer kiürülését normalizáló vagy fokozó gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyomor-bél-rendszer csökkent működésében szenvedő melegvérű állatok kezelésére • alkalmazhatjuk, oly módon, hogy az (I) általános képletü vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik vagy lehetséges sztereokémiái izomer formáik gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló mennyiségét adagoljuk szisztémásán a kezelendő alanynak. Az alábbiakban közölt farmakológiai vizsgálati eredményekből szakemberek különösebb nehézség nélkül képesek megállapítani a motilitás ‘ stimulálásához szükséges ható^anyag-mennyiséget. Általában a dózis 0,001 mg/kg és 10 mg/kg között lehet, testtömeg-kg-onként,‘ még előnyösebben 0,01-1 mg/kg/testtömeg kg dózist alkalmazunk. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével ismertetjük. A példákban rész. alatt tömegrészt értünk minden esetben, hacsak azt ettől eltérően nem jelezzük. A köztitermékek előállítása 1. példa 103 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidil)-benzamid 640 rész 2- -propanollal készült, kevert oldatához viszszafolyató hűtő alatti forralás közben 19,7 rész 2-propénnitrilt adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva, majd egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez visszafolyató hűtő alatti forralás közben újabb 3 rész propénnitrilt adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. 121 rész (100%) cisz-4-amíno-5-klór-N-[l-(2-ciano-etil)-3-metoxi-4-piperidil]-2-metoxi-benzamid-monohidrátot kapunk (1. köztitermék). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
