201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 201926 B 12 például trietil-amin, diizopropil-amin, piridin vagy hasonló bázis jelenlétében játszatjuk le. A kívánt (II-b-2) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében Wl jelentése reakcióképes távozó csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (II-b-1-b) általános képletű köztitermékeket vagy azok homológjait ismert módon átalakítjuk a kívánt távozó csoportot tartalmazó vegyületté. A halogenideket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hidroxil-funkciót megfelelő halogénezőszerrel - például tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, pentaklór-foszforánnal, pentabróm-fűszforánnal, foszforil-kloriddal vagy egyéb hasonló halogénezószerrel - halogeniddé alakítjuk. Ha a kívpnt távozó csoport jodid, azt a megfelelő klorid- vagy bromidszármazékokból állítjuk elő, halogén-kicserélódési reakcióval. A távozó csoportként metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkoholszármazékot egy szulfonil-halogeniddel, például metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. A (IV) általános képletű köztitermékeket egy megfelelően szubsztituált (XVIII) általános képletű piperidinböl állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületet megfelelő alkilezőszerrel kezeljük, az (I) általános képletű vegyületek (II) és (III) általános képletű vegyületekből való előállítására ismertetett alkilezési reakciókörülmények között, majd a kapott (XIX) általános képletű köztitermékböl eltávolítjuk a P védöcsoportot (13. reakcióvázlat). A kiindulási anyagként használt (XI) és (XVIII) általános képletű piperidinszármazékokat a 0 076 530 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben, valamint a Drug Development Research 8, 225-232 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű köztitermékeket egyszerűen átalakíthatjuk (XVIII) általános képletű köztitermékké, például úgy, hogy a gyűrűben lévő nitrogénatomra bevezetünk egy P2 védőcsoportot, és a (XVIII) általános képletű piperidin gyűrűn kívüli nitrogénatomjának P1 védőcsoportját szelektíven lehasitjuk (14. reakcióvázlat). pl és P2 egy fent megadott, könnyen bevihető, illetve eltávolítható védőcsoportot jelent. Megfelelő védőcsoportok például P2 esetén a hidrogenolizálható csoportok, Így benzilcsoport, vagy egyéb hasonló csoport, P1 esetén pedig a hidrolizálható csoportok, például az (1-6 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoportok, vagy egyéb hasonló csoportok. Az (I) általános képletű vegyületek és a köztitermékek egy része is egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ez a királis centrum R- vagy S-konfigurációjú lehet, az R- és S-jelölést a J. Org. Chem. 35, 2849-2867 (1970) irodalmi helyen ismertetett szabályoknak megfelelően alkalmazva. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit szakemberek számára jól ismert eljárásokkal állíthatjuk, elő. A diasztereomereket fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlásos kromatográfiával, oszlopkromatográf iával vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választhatjuk szét, és az enantiomereket is ismert módszerekkel, például egy optikailag aktív savval képezett diasztereomer só szelektív kristályosításával választhatjuk szét. A tiszta sztereokémiái izomer formában lévő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, tiszta sztereokémiái izomer formában lévő kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, sztereospecifikus reakciók alkalmazásával. Természetesen a cisz- és transz-diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók ci6z(+), cisz(-), transz(+) és transz(-) optikai izomerekre, ismert eljárások segítségével. A találmány szerinti eljárás természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeinek előállítására is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik kedvező, gyomor-bél-rendszeri motilitást stimuláló tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről, ezek a vegyületek felgyorsítják a gyomor kiürülését. Ez utóbbi tulajdonságot világosan bizonyítják a patkányban, folyékony táp kiürülésének vizsgálatára végzett, alább ismertetett tesztek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomor-bél-renszeri motilitást stimuláló hatását ezenkívül a tengerimalac-ileum külső stimulálásával indukált kontrakció fokozódásával is bizonyíthatjuk [J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985)]. A tengerimalac-ileumon végzett hasonló kísérletek bizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek némelyike szerotonerg-5HT3 antagonists tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezenkívül, az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható 8avaddiciós sóik és lehetséges sztereokémiái izomer formáik kedvező receptorkőtödési profillal rendelkeznek, közelebbről, nem mutatnak jelentős receptorhoz való kötődési affinitást a szerotonerg-5HT2, szerotonerg-5HTi, oCi-adrenerg és dopaminerg (DA) receptorokhoz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyomor-bél-rendszeri motilitást fokozó hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
