201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

20 HU 201926 B

1. táblázat (1-d) általános képletű vegyületek fizikai állandói

Vegyület

száma

Hét

X

R1

Izomer

Op.

(°C)

3

6-Cl-2-pirazinil-NH-CH3

cisz

178,2

4

3-(l-pirrolidinil-karbonil)-2-piridil-NH-CH3

cisz

124,8

5

2-kinolil-NH-CH3

cisz

170,7

6

3-H3C-0-C(0)-2-pirazinil-NH-CH3

129,0

7

3-CN-2-piridil-N(CH3)-CH3

CÍSZ/H20

114,3

8

3-CN-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinolil-N(CH3)-CH3

cisz/0,5H2O

100,5

9

2-pirimidinil-N(CH3)-CH3

cisz

134,9

10

3-H3C-2-pirazinil-N(CH3)-CH3

CÍSZ/H20

109,5

11

3-( 1-pirrolidinil-kar bonil )-2-piridil-N(CH3)-CH3

CÍSZ/H20

126,9

12

3-H3C-2-pirazinil-NH-CH3

cisz/0,5HzO

140,9

13

3-CN-6-CH30-2-kinolil-NH-CH3

cisz

114,7

14

3-CN-2-pirazinil-NH-CH3

CÍSZ/H20

132,0

15

2-kinoxalinil-NH-CH3

cisz

149,8

16

3-CN-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinolil-NH-CH3

cisz

188,3

17

3-Cl-2-piridil-N(CH3)-CH3

cisz/HK)

102,3

18

2-kinoxalinil-N(CH3)-CH3

CÍSZ/H20

110,9

19

3-ciano-6-metoxi-2-kinolil-N(CH3)-CH3

cisz/HzO

103,1

20

3-Cl-2-piridil-NH-CH3

cisz

21

5-Cl-3-F3C-2-piridil-N(CH3)-CH3

cisz/HzO

93,6

22

3-Cl-5-F3C-2-piridil-N(CH3)-CH3

cisz

98,1

23

2[H3C-C(0)NH]-5-[H3C0-C(0)]-4-pirimidinil-NH-CH3

cisz

187,7

24

5-CN-4-pirimidinil-NH-CH3

cisz

25

3-CN-2-piridil-NH-CH2-CH3

cisz

91,9

26

3-CH3-5,6,7,8-tetrahidro-2-kinolil, N-oxid-NH-CH3

cisz/0,5H2O

99,8

10. példa

8,56 rész 2-bróm-3-metil-pirazin és 0,1 rész kálium-jodid elegyét elporitjuk, és hoz- 45 záadunk 2 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-4-piperidinil]-5-klór-2-metoxi-benzamidot. A reakcióelegyet 120 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet diklór-metánban és vízben felvesszük, és ammóni- 50 um-hidroxiddal meglúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 55 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.

1,95 rész (36%) cisz-4-amino-5-klór-2- 60 -metoxi-N-{3-metoxi-1- [ 2-( /3-metil-2- pirazinil/-amino)-etil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 169,5 °C (27. vegyület).

11. példa

1,8 rész 2-klór-lH-benzimidazol, 4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3-metoxi-l-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, és 0,1 rész kálium-jodid száraz keverékét poritjuk. Hozzáadunk néhány csepp N,N-dimetil-acetamidot, és az elegyet 120 °C-on 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet viz és diklór-metán elegyében felvesszük, és ammónium-hidroxiddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyéból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk.

1,06 rész (18,6%) cisz-4-amino-N-{l-[2- -(lH-benzimidazol-2-il-amino)-etil)-3-metoxi-4-piperidil}-5-klór-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 205,8 °C (28. vegyület).

13