201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
22 HU 201926 B 23 4,6 rész cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,4 rész 2-klór-pirimidin és néhány csepp N,N-dimetil-acetamid elegyét 80 °C-on egy éjszakén keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór-metán, viz és hidrogén-klorid elegyében felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, és nátrium-karbonáttal kezeljük, majd a terméket diklór-meténnal extraháljuk. Az extraktumot száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform, metanol és ammóniával telitett metanol 96:3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és száritjuk. 1,34 rész (24,IX) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(2-pirimidinil-amino)-butil]-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 114,8 °C (29. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi termékeket is: cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/5-klór-3-\trifluor-metil\-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (30. vegyület), olvadáspontja 115,9 °C, és cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-klór-5-\trifluor-metil\-2-piridil/-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrát (31. vegyület), olvadáspontja 99,7 °C. 12. példa 13. példa 1,66 rész 2-klór-3-piridinkarbonitril, 4,28 rész cisz-4-amino-N-[l-(2-amino-etil)-3- -metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, 1,3 rész nátrium-karbonét és 22,5 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 70 °C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk, száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással Bzilikagélen tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,19 rész (21,6%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamidot kapunk, olvadáspontja 134,0 °C (32. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi termékeket is: cisz-4-amino-5-klór-N-íl-^-í/S-klór^-piridilZ-aminoJ-etill-S-metoxi^-piperidilJ^-metoxi-benzamid (33. vegyület), olvadáspontja 155,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(/6-klór-3-piridazinil/-amino)-etil)-3-metoxi-4-piperidil}-2- -metoxi-benzaraid (34. vegyület), olvadáspontja 228,8 °C, és cisz-4-amino-N-{l-[3-(lH-benzimidazol-2-il-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil)-5-klói— -2-metoxi-benzamid-2-propanol (2:1) (35. vegyület), olvadáspontja 164,8 °C. 14. példa 1,17 rész 2-klór-pirimidin, 5,56 rész cisz-4-amino-N-(l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid és 2,7 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 90 °C-on 6,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanol és diizopropil-éter elegyéból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és száritjuk. 2,4 rész (35%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-4-piperidil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 158,5 °C (36. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-ciano-2-piridil/-amino)-propil)-3-metoxi-4-piperidil}-2- -metoxi-benzamid-hemihidrát (37. vegyület), olvadáspontja 125,7 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-klór-2-piridil/-amino )-propil ]- 3-metoxi-4-piperidil}-2- -metoxi-benzamid-oxalát (l:l)-hemihidrát (38. vegyület), olvadáspontja 216,6 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/6-klór-3-piridazinil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid (39. vegyület), olvadáspontja 176,8 °C. 15. példa 3,78 rész cisz-4-amino-N-[l-(4-amino-butil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór—2-metoxi-benzamid, 1,66 rész 2-klór-3-piridinkarbonitril, 1,58 rész nátrium-kar bonét és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vízzel mossuk, száritjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
