201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201 923 B 12 gyet szobahőmérsékletre lehűtjük és hozzáadunk 151 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml toluolt. Az így kapott rcakcióclcgyct keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A vizes réteget elkülönítjük, toluollal mossuk és a pH-értékét ccctsawal 5,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 13,2 g 2-(p-metil-sztiril)-nikotinsavat kapunk. Eztaz anyagot ctanolból átkristályosítva 10,6 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208-209 'C. ÍR spektrum (KBr) cm-1: 2380,1625,1560,1420,1260,1140,965,800. (2) 9,56 g 2-(p-metil-sztiril)-nikotinsavat 190 ml etanol és 33 ml tömény sósav keverékében feloldunk. Az oldalhoz 1,00 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk, és a keveréket 40 ‘C-on, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A rcakciókcvcrékct megszűrve a katalizátort eltávolítjuk és a szűrlctct csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert is eltávolítjuk. Az így kapott maradékhoz 100 ml vizet adunk és a keverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5-rc beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, a termék 8,58 g 2-(p-metil-fenetil)-nikotinsav. Ezt a terméket etanolból álkristályosítva 7,72 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-173 °C. IR spektrum (KBr) cm'1: 2350,1580,1250,1140,1080, 770. (3) 7,23 g 2-(p-mctil-fcnctil)-nikotinsav és 94,00 g polifoszforsav keverékét 1 órán át 140 'C-on keverjük. A reakciókeveréket 94 ml tömény ammónium-hidroxidba öntjük jeges hűtés közben. Az így kapott keverékhez széntetrakloridot adunk, a szerves fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 5,95 g 7-metil-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[ 12- -b]piridin-5-ont kapunk barna olajos termék alakjában. IR spektrum (tisztán) cm'1: 3020,2910,1640,1600,1575,1435,1290. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyülctct is: 7-Klór-5H-bcnzo[4,5)ciklohepta[l,2-b]piridin-5-on, olvadáspontja 140-142 *C (AcOEt) IR spektrum (KBr) cm'1: 1620,1570,1310,1285,840,800 2. referenciapélda (1) 6,06 g tiofcnolt feloldunk 50 ml N,N-dimctil-formamidban. Az oldathoz 3,09 g kálium-hidroxidot adunk, az így kapott keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a rcakciókcverékhcz 8,96 g 5-nitro-ftalidot adunk. Az elegyet 2 órán át 50 *C-on keverjük, az így kapott rcakcióclcgyct 100 ml vízzel keverjük és a keverék pH-értékét hígított sósavval 2-rc beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson Icdcszlilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az clucns kloroform/metanol 30:1. így 7,20 g 5-nitro-2-fcnil-tiomctil-bcnzocsavat kapunk sárga kristályok alakjában, az olvadáspontja 132-136 *C. IR spektrum (KBr) cm'1: 2800,1680,1600,1520,1340. (2) 7,0 g 5-nitro-2-fcnil-tio-mctil-bcnzocsavat 70 ml klór-benzolban feloldunk, és az oldalhoz 70 g polifoszforsavat adunk. Az így kapott elegyet 2 órán át 125 aC-on keverjük, majd a reakciókeveréket 200 ml jeges vízbe öntjük, és az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, kloroform eluenssel. így 2,5 g 9-nitro-6,ll-dihidro-dibenzo[b,e] tiepin-11 -ont kapunk sárga kristályok alakjában, olvadáspontja 154-157 *C. IR spektrum (KBr) cm'1: 1630,1580,1510,1340,1260. 3. referenciapélda 20,7 ml füstölgő salétromsavhoz jeges hűtés közben 4,14 g 5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-5-ont adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az így kapott keveréket kálium-karbonáttal semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformból átkristályosítjuk, így 1,90 g 7-nitro-5H-benzo[4,5]ciklohcpta[ 1,2-b]piridin-5-ont kapunk sárga kristályok alakjában, olvadáspontja 218-219 'C. IR spektrum (KBr) cm'1: 1610,1590,1505,1340. Az alábbi vegyülctct hasonló módon állítjuk elő: 2-nitro-6,l l-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-11 -on, IR spektrum (KBr) cm'1: 1660,1600,1510,1350,1330,1290,1270,990. 4. referenciapélda 4,46 g 7-metil-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]piridin-5-ont 22 ml etanolban feloldunk, az oldalhoz vizes hűtés közben 0,39 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az így kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 44 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 4,19 g 5-hidroxi-7-metil-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]cikloheptaf 1,2]piridint kapunk. Ezt az anyagot etanolból átkristályosítva 3,90 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 202-203 ‘C. IR spektrum (KBr) cm"1: 3120,1565,1430,1040,810. MMR sepktrum (d6-DMSO) S-érték: 2,24 (3H, s), 3,20 (4H, bs), 6,02 (2H bs), 6,86-730 (4H, m), 7,90 (1H, dd, J=8 Hz, J= 2 Hz), 8,30 (1H, dd, J=5 Hz, J=2 Hz). 5. referenciapélda A 4. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az 5-hidroxi-7-nitro-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]piridint, amelynek olvadáspontja 222- 223 #C (etanol). IR spektrum (KBr) cm*1: 3050,1580,1520,1430,1340,1040. MMR spektrum (CDCl3-d6-DMSO) 8-érték: 3,20 (4H, széles s), 6,20 (2H, széles s) 6,90-7,40 (2H, m), 7,75-8,10 (2H, m), 8,10-8,60 (2H, m). A 4. táblázatban feltüntetett anyagokat hasonló módon állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
