201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 201 923 B 34 40 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldalhoz jeges hűtés közben 1,34 g 4-N,N-(dimctil-amino)-piridint és 2,19 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióclegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,32 g trietil-amintés 3,15 g 5-(pipcrazin-l-il)-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]-piridin-dihidrátot adunk hozzá. A reakcióclegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 35:1 arányú keveréke. így 2,31 g 5-[4-[(E)-3-(4-mctil-szulfinil-fenil)-all il]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket izopropil-alkoholból álkristályosítva 1,85 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 166- 168 *C. ÍR spektrum (KBr cm-1: 2920,2790,1435,1135,1080,1045,995,965,775. MMR spektrum (CDCl3)'8-őrlék: 2,37 (8H, széles s), ‘ 2,60-3,42 (m) 2,67 (s) 3,11 (d, J = 5Hz) 3,56-4,56 (m) ott 3,93 (s) 6,26 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz), 6,57 (1H, d, J = 16Hz), 6,80-7,70 (10H, m), 8,39 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz) J. példa 870 mg (E)-3-[4-(terc-butil-dimctil-szilil-oxi-metil)-fenil]-allil-aíkoholt és 1,31 g tctrabróm-mclánt 9 ml tetrahidrofuránban feloldunk, jeges hűtés közben és nitrogén-atmoszférában, és az oldathoz 1,13" g trifcnilfoszfint adunk. A reakcióclegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így az (E)-3-[4-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-mctil)-fenil]-allil-bromidot tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 10 ml metilén-dikloridban oldott 430 mg trietil-amint és 950 mg 5-(piperazin-l-il)-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]piridin-dihidrátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízzel és 30 ml etil-acctáttal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és 20 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-érlékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 30 ml clil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-érlékét nátrium-karbonáttal 9,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledcszlilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2:1 arányú keveréke. így 390 mg 5-[4-[(E)-3-(4-hidroxi-mctil-fcnil)-allil]-pipcrazin-l-il]-10,ll•dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohepla[l,2-b]-piridint kapunk mint színtelen, szilárd terméket IR spektrum (KBr) cm-: 3400,2800,1440,1140,1000,760 MMR spektrum (CDC13( 8-érték: 2.36 (8H, széles s), 2,50—3,50 (m) m 3,08 (d, J = 5Hz) ■ ’ 3,55—4,50 (m) iu 3,92 (s) 4,63 (2H, s), 6,13 (1H, dt, J = 16Hz, J = 5Hz), 6,51 (1H, d, J = 16Hz), 6,76-7,64 (10H, m), 8.36 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz), Az alábbi vegyületet is hasonló módon állítjuk elő: 5-[4-[(E)-3-(4-hidroxi-fenil)-allil]-piperazin-l-il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5Jciklohcpta[ 1,2-b]piridin Olvadáspontja 202-205 ‘C. IR spektrum (KBr) cm-1: 3330, 2990, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 985,815,775. MMR spektrum (CDC13) 8-érték: 2,41 (8H, széles s), 2,62-3,40 (m) 4H 3,10 (d, J = 6Hz) ’ 3,45—4,55 (m) ott 3,96 (s) • 5,94 (1H, dt, J = 16Hz, J = 6Hz), 6.36 (1H, d, J= 16Hz), 6;40-7,65 (11H, m), . 8,39 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz). 6. példa (1) 7,83 g (E)-3-(3-trifcnil-metil-amino-fenil)-alliI-alkoholt és 14,59 g tetrabróm-etánt 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk jeges hűtés közben, és az oldathoz 11,54 g trifcnil-foszfint adunk. Az elegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, így az (E)-(3-trifenil-mctilamino-fcnil)-allil-bromid tetrahidrofurános oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz 4,45 g trietil-amint és 6,47 g 3-nitro-5-(piperazin-1 -il)-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a, djciklohcptént adunk jeges hűtés közben. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá és a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot.vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 3 :1 arányú keveréke. így halványsárga olajos termék alakjában 7,8 g 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(irifcnil-mctil-amino-fcniI)-allil]-pipcrazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-dibcnzo[a,d]-cikloheptént kapunk. IR spektrum (tisztán) cm-1: 3000,2800,1590,1510,1340,1210. (2) 7,0 g 3-nitro-5-[4-[(E)-3-(3-trifenil-metil-amino-fcnil)-allil] -piperazin-1 -il] -10,11 -dihidro-5H-dibcnzo[a,djciklohcptént 20 ml ecetsav és 20 ml metanol keverékében feloldunk. Az oldatot 2 órán át 40 *C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lcdcszlilláljuk. A maradékot 100 ml elil-acctálban feloldjuk, az oldatot tclítcU, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/ctanol 50:1 arányú keveréke. így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
