201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 201 922 B

12

Elemanalízis a CmH^NOsS képlctű vegyülctrc:

számított: C% = 5638; H% = 6,57; N% = 3,65;

mért: C% = 56,54; H% = 6,71; N% = 3,65.

21. referenciapélda

A 20. példában leírt eljárást követve, a 9. példában nyert vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálva nyerjük a két izomert: metil-cisz- és transz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[2-oxo-2-(4-fenil-pipcrazin-l-il)-etil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot. A cisz-izomert etii-acctátból átkristályosítva színtelen kristályos anyag formájában nyerjük, op.-ja: 213-215 *C.

MS: m/c: 472 (M+)

Elemanalízis a CwH2gN206S képlett! vcgyülctre:

számított: C% = 61,00; H% = 5,97; N% = 5,93;

mért: C% = 60,87; H% = 5,84; N% = 5,86.

A transz-izomer hidroklorid sója: mctanol-étcrból átkrislályosítva színtelen kristályos anyag formájában nyerjük, op.-ja: 170-180 *C (bomlik)

Elcmanalízis a CmHbNAjS. HC1.1/2H20 képlett! vegyületre:

számított: C % = 55,64; H% = 5,83; N% = 5,40;

mért: C % = 55,38; H% = 5,73; N% = 5,44.

22. referenciapélda

A10. példa szerint előállított 2,0 g mctil-4-(l,3-dioxolán-2-il)-ctil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5- -bcnzoxaticpin-4-karboxilátot 2,0 g lílium-kloriddal 03 ml víz és 20 ml dimclil-szulfoxid elegyében, 100 *C-on 5 órán át keverünk, majd lehűtjük, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert clpárologtatjuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 2:1), színtelen olaj formájában nyerjük a 4-(l,3-dioxolán-2-il)-etil-7-mqtoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-3-onL •

IR-spektrum (tiszta) cm-1:1730 NMR-spcktrum (CDC13) 8: 1,6-2,3 (4H, mulliplett), 3,70 ppm (3H, szingulelt, OCH3), 3,7-4,2 (4H, mulliplett), 4,60 (2H, doublctt), 4,6-5,0 (2H, multiplen).

Tömegspektrum m/3:310 (M*)

23. referenciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírt eljárás szerint 2-mcrkapto-fcnolból és metil-bróm-acctátból mclil-2-metoxi-karbonil-metil-tio-fcnoxi-acetálot állítunk elő színtelen kristályos anyag formájában, op.-ja: 65-66 *C. Elcmanalízis a C12H1403S képlctű vegyülctrc:

számított: C % = 53,32; H% = 5,22;

mért: C % = 53,20; H% = 539.

24. referenciapélda

A 23. példa szerint előállított metil-2-(metoxi-karbonil-mctil-tio)-fcnoxi-acctátot:: 2. rcfcrenciapéldában leírt eljárás szerint rcagáltatjuk, amikoris színtelen olajos anyag formájában mctil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk.

Elemanalízis a CuHi0O4S képlctű vegyületre:

számított: C% = 55,45, 11% = 4,23;

mért: C% = 5533, H% = 4,41.

25. referenciapélda

30 g metil-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilát, 50 g l-bróm-3-klór-propán, 46 g vízmentes kálium-karbonát 10 g kálium-jodid és

1,0 g tetrabutil-ammónium-jodid keverékét 300 ml acetonitrilbcn visszafolyatás mellett melegítjük 4 órán át, majd lehűtjük, a szervetlen szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet betömenyítjük. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán: etil-acetát: metilénklorid = 10:1:10) és a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. A termék 17 g mctil-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l ,5-bcnzoxatiepin-4-karbo - xilát, op-ja.: 64-65 ’C. (Színtelen prizmák.) Elemanalízis a C15Hi7C10sS képlett! vegyületre:

számított: C% = 52,25; H% = 4,97;

mért: C% = 52,33; H% = 5,10.

25. referenciapélda

17 g metil-4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karboxilátot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 2,8 g borán-trimelil-amin-komplcxet és 12 g bor-triíluorid-éterátot, a kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd betöményítjük, jeges vizet és híg sósavat adunk hozzá és ctil-accláttal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát = 1: 1), a termék színtelen olaj formájában 13 g metil-cisz-4-(3-klór-propil)-3- -hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxiláL

Elemanalízis a C13H19C105S képlctű vegyületre:

számított: C% = 51,95; H% = 5,52;

mért: C% = 52,08; H% = 5,48.

Tömegspektrum m/e: 346,348 (M+)

27. referenciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírtak szerint 2-merkapto-4-mctil-fenolt rcagáltatunk mctil-bróm-acetáttal, amikoris metil-2-mctoxi-karbonil-metil-tio-4-mctil-fenoxi-acctátot nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelyet metanolból való átkristályosítással tisztítunk, op.-ja: 45-46 ’C.

Elcmanalízis a Ci3HléOsS képlett! vegyületre:

számított: C% = 54,92; H% = 5,67;

mért: C% = 55,10; H% = 5,70.

28. referenciapélda

Az 1. rcfcrenciapéldában leírtak szerint 4-klór-2- -mcrkapto-fenolt reagáltatunk metil-bróm acetáltal, amikoris 4-klór-2-metoxi-karbonil-mctil-tio-fenoxi-acctátot nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, amelyet hexán-ctil-acctálból való átkristályosítással tisztítunk. Op.-ja: 76-77 *C.

Elemanalízis a Ci2H13C105S képlctű vegyületre:

számított: C% = 47,30; H% = 4,30;

mért: C% = 47,40; H% = 4,29.

29. referenciapélda

8,9 g metil-2-(metoxi-karbonil-metil-tio)-4-metil-fc-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7