201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201922 B 14 noxi-acetátot a 2. rcfcrenciapéldában leírlak szerint nátrium-metoxiddal kezelünk, amikoris 5,8 g metíl-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nyerünk színtelen olaj formájában. Tőmegspektrum (m/e): 252 (M4) rRvtíszta cm-1: 1730-1750 (C=0) max NMR (CDClj) 5: 2,22 (3H, s, C7-CH3), 3,80 (3H, s, COOCHj), 4,62 (2H, kettős dublctt, Cj-H), 4,80 (lH,s,Q-H). 30. referenciapélda A 2. referenciapéldában leírtak szerint mctiI-4-klór-2-(mctoxi-karbonil-mctil-tio)-fenoxi-acetátotreagáltatunk nátrium-metoxiddal, amikoris színtelen, tűs kristályok formájában mctíl-7-klór-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk, op.-ja: 92- 94 *C. Elemanalízis a CuHaC104S képlctű vegyületre: számított: C% = 48,45; H% = 3,33; mért: C% = 48,45; H% = 3,06. 31. referenciapélda 4,1 g mctíl-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot 1 -bróm-3-klór-propánnal reagáltatunk a 25. rcfcrenciapéldában leírlak szerint. A termék 2,0 g metil-4-(3-klór-propil)-7-mctil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát színtelen olaj formájában. Tömegspektrum (m/e): 328,330 (M4). IR v üszia cm-1:1760,1730 (C=0) max NMR (CDCI3) 8: 2,20 (3H, s, Cr-CH3), 3,70 (3H, s, C02CH3), 4,62 (2H, kettős dublctt, C2-H). 32. referenciapélda 2,0 g mctil4-(3-klór-propil)-7-mcűl-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nátrium- - bór-hidriddcl redukálunk a 20. rcfcrenciapéldában leírtak szerint A termék metil-cisz és -transz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-mctil-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxiláL cisz-izomcr (1,2 g, színtelen olaj) IR v tíszta cm-1: 3520 (OH), 1730 (C=0). max NMR (CDC13) 8: 2,28 ppm (3H, s, Ct-CH3) 3,78 ppm (3H, s, C02CH3) transz-izomer (0,7 g, színtelen olaj) IR v tíszta cm_,; 3540 (0H) 1720 (C=0) max NMR(CDC13) 8: 2,24 ppm (3H, s, Cr-CH3), 3,55 ppm (3H, s, Co2CH3) 33. referenciapélda A 25. rcfcrenciapéldában leírtak szerint metil-7-klór-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatícpin-4-karboxilátot reagáltatunk l-bróm-3-klór-propánnal. A termék nctíl-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatíepin-4-karboxilát színtelen olaj formájában. IR v cm'1:1760,1730 (C=0) max NMR (CDClj) 8:3,68 ppm (3H, s, CO2CH3), 4,62 ppm (2H, kettős dublelt, C2-H). 34. referenciapélda A 20. példában leírattak szerint metíl-7-klór-4-(3- -klór-propil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatícpin-4-karboxilátot redukálunk nátrium-bór-hidriddcl. A termék metil-cisz- és -transz-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatíepin-4- -karboxilát. cisz-izomer (színtelen olaj) ír v tiszta cm-i. 3520 (0H)> 1730 (C=0) max NMR (CDC13) 8:3,80 ppm (3H, s, C02CH3) transz-izomer (színtelen olaj) IR vtiszla cm1: 3520 (OH), 1720 (C=0) max NMR (CDClj) 8:3,60 ppm (3H, s, Co2CH3). 35. referenciapélda 5,0 g mctil-4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatíepin-4-karboxilát (25. referencia példa), 30 ml dimetíl-szulfoxid, 0,3 ml víz és 1,5 g lílium-klorid keverékét 100 *C-on 5 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ctil-acctáual extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát 2 : 1), a termék 2,0 g 4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatíepin-3-on színtelen olaj formájában. Elcmanalízis a Ci3H,sC103S képletű vegyületre: számított: C% = 54,45; H% = 5,27; mért C% = 54,60; H% = 5,24. Tömegspektrum: (m/e): 386,388 (M4) 36. referenciapélda 0,8 g 4-(3-klór-propil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatícpin-3-ont 2 ml tclrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 10 ml metanolt és 0,1 g nátrium-bór-hidridet jéghűtés mellett, majd a keveréket 1 órán át keverjük és vákuumban bcpároljuk. A maradékot etil-acclátban és víz clcgyébcn elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (szilikagél, etil-acetát: hexán 1:1), a termék 0,68 g 4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatícpin-3-ol színtelen olaj formájában. Elcmanalízis a Ci3H17C103S képlctű vcgyülcirc: számított: C% = 54,03, H% = 5,93; mért C% » 5437, H% = 6,13. 37. referenciapélda 3^ g mctil-cisz-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidra-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilálot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
