201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201 922 B 10 két további 3 órán át keverjük., majd 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a szerves anyagot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában 65 g 2-(diano-metil-tio)-4-metoxi-fcnoxi-acctonitrilt nyerünk, op.-ja: 53- 54 198C. Elemanalízis a CnH10N2O2S képletű vcgyületre: számítolt: C% = 56,39; H% = 4,30; N% = 11,96; mért: C% = 56,57; H% = 4,32; N% = 11,78. 6. referenciapélda 30 g 2-ciano-metil-tio-4-metoxi-fenoxi-acetonitrilt 120 ml acetonban oldunk és csepegtetve hozzáadunk 30 g 28%-os nátrium-metoxidot jéghűtés közben, nitrogénatmoszférában, majd még további 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket 12 g ccetsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk, és kloroformból átkristályosítjuk. A kapott anyag színtelen kristályos anyag formájában 3-amino-7-mctoxi-2H-l ,5- -bcnzoxaticpin-4-karbonitriI, mennyisége 19,5 g, op.-ja: 203-205‘C. 7. referenciapélda 6.0 g 3-amino-7-metoxi-2H-1,5-bcnzoxaticpin4- -karbonitrilt 60 ml etanolban szuszpcndálunk, hozzáadunk 18 ml tömény sósavat, majd a keveréket 80- 90 *C-on 30 percig keverjük. Ezután lehűtjük, a kiváló ammónium-kloridot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot etil-acetát-hexán elegyből álkristályosítjuk. Ily módon 5,1 g 7-mctoxi-3-oxo-43,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karbonitrilt nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op.-ja: 132-133 *C. Elemanalízis a CHH9NO3S képletű vcgyületre: számított: C% = 56,16; H% = 3,86; N% = 5,95; mért: C% = 56,08; H% = 3,79; N% = 5,85. 8. referenciapélda 15 g 7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaziepin-4-karbonitrilt 200 ml me anolban oldunk, vízmentes sósavval telítjük és a reakcióké véreket 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor hozzáadunk 10 ml vizet, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, kloroform), a kapott anyag 6,0 g mctil-7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidró-2H-l,5- -bcnzoxaticpin-4-karboxiIát (azonos a 2. rcfcrenciapéldában nyert anyaggal). 6,0 g kiindulási anyagot is visszanyerünk. 9. referenciapélda 2.0 g metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátot, 1,96 g l-klór-acctil-4-fcnil-piperazint, 0,6 g kálium-jodidot és 1,24 g vízmentes kálium-karbonátot 30 ml melil-ctil-kctonban visszafolyatás mellett 30 percig keverünk, a szervetlen anyagokat leszűrjük, a szűrlctct betöményítjük, a maradékot etil-acctálban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatografálással tisztítjuk (szilikagél, hexán: ail-acctát = 2:1 —>1:1, majd a kapott terméket ctil-ace tát-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,1 g m ',til-7-mctoxi-3-oxo-4-[2- -oxo-2-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-clil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin-4-karix)xilátot nyerünk, op.-ja: 146- 148’C. IR-spektrum (KBr) cm4: 1740, 1640 NMR-spektrum (CDCI3) S: 4,78 ppm (2H, kettős dublclt, C4-CH2CO-) Elemanalízis a Cí»H^N206S képletű vcgyületre: számítolt: C% = 61,26; H% = 5,57; N% = 5,95; mért: C% = 61,40; H% = 5,60; N% = 5,90. 10-19. referenciapéldák Az 1-9. példákban leírt eljárások szerint metil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilát származékot a megfelelő halogeniddel reagáltatva az 1. táblázatban összefoglalt vcgyülctckct állítottuk elő. 1. táblázat (1) általános képletű vegyület Referencia R1R2 példa sz. X’ Olvadáspont CC) 10. 7-CHjO (a) képletű csoport 109-110 11. 7-CHjO-CH2CON(C2H3)2 olajos anyag 12. 7-CH3O-(CHjjj-Br olajos anyag 13. 7-CH3O-ÍCH^-Br olajos anyag 14. 7-CH3O-(CHjjj-Br olajos anyag 15. 7-CHjO-(CH^í-Br olajos anyag 16. 7-CHjO-CHr-Cf-Hs olajos anyag 17. 7-CH,0-CHj olajos anyag 18. 7-CH3O-ch2co2ch3 olajos anyag 19. 7-CHjO (b) képletű csoport 78-81 20. referenciapélda 1 g metil-4-(dietil-karbamoil-metil)-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot (II. rcfcrenciapélda szerint előállítva) 15 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,2 g nátrium-bór-hidridet részletekben, jéghűlés és keverés közben. Amikor a kiindulási vegyületnek megfelelő volt a vékonyréteg kromatogrammon (TLC) eltűnik, a rcakciókcvcréket csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, majd clil-acctáltal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán : etil-acetát =1:1), majd az első frakcióból nyerjük a kívánt mctil-transz4-(di-ctil-karbamoil-mctil)-3-hidroxi-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxa-ticpin-4-karboxilátot, op.-ja: 120-123 *C, mennyisége 0,117 g, amelyet előzőleg etil-acetát-hexán elegyből álkristályosítottunk. Elcmanalízis a Ci*HkNO«S képletű vegyülctre: számítolt: C% = 56,38; H% * 6,57; N% = 3,65; mért: C% = 56,50; H% = 6,73; N%*3,61. A következő cluátumból, 0,587 g meiil-cisz-4-diciil-karbamoil-mctil-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-14-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nyerünk, amelyet etil-acetát-hexán elegyből álkristályosítással tisztítunk, op.-ja: 120-122 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
