201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 922 B 4 nátrium-hidridd vagy lítium-diizopropil-amint, vagy szerves bázisokat, így például trietil-amint, piridint vagy l,8-diazabiciklo[5,4,0]-7-undekánt. A reakciót előnyösen katalizátorként például nátrium-jodid vagy kálium-jodid jelenlétében végezzük. A reakció kivitelezését továbbá általában szerves oldószer, így például aceton, 2-butanon, acetonitril, N ,N-dimetil-formamid, mctilén-klorid, benzol, toluol, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében -20 és 150 *C, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az olyan (I) általános képlett! vegyületek előállításánál, amelyek képletében Y jelentése C = O csoport, a redukciót fém-hidriddel, így például lítium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddcl, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy tri-(terc-butoxi)-lítium-alumínium-hidriddel, fém-nátriummal, fém-magnéziummal és alkohollal, vagy katalitikus redukcióval, így például platina, palládium vagy ródium vagy ezek hordozós kivitelű formája jelenlétében hidrogénnel, továbbá fémmel, így például rézzel vagy cinkkel, savas, így például sósavas vagy ecetsavas közegben, elcktrolitikus redukcióval, enzimes redukcióval, bór-hidrid-vegyülettel, így például bőr-hidriddel, diboránnal vagy bór-hidrid és egy amin komplex vegyületével, így például bór-trimetil-aminnal végezzük. A redukciót általában víz vagy szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukálószer típusától, de általában -20 és 100 *C közötti érték. A kondenzációs és redukciós reakciót követő acilezést vagy karbamoilczést általában az alkoholszármazékok acilezése és karbamoilezése szerint végezzük. Reagensként alkalmazhatjuk például az Rs-nek megfelelő szerves sav rcakcióképes származékát, például savanhidridjét vagy savhalogenidjét, a reakciót szerves amin, így például piridin, trictil-amin vagy N,N-dimctil-anilin, vagy szervetlen bázis, így például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nálrium-hidrogen-karbonát jelenlétében végezve. A reakciónál általában szerves oldószert, így például metanolt, etanolt, etil-étert, dioxánt, mctilén-kloridot, toluolt, dimetil-formamidot, piridint alkalmazunk. A reakcióhőmérséklct általában -20 és 100 'C közötti érték. A karbamoilczést például úgy végezzük, hogy a redukciónál kapott alkoholszármazékot fenil-izocianáttal reagáltatjuk. R5 jelentésének megfelelően. E reakciónál általában szintén oldószert, így például metanolt, etanolt, aceton itrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt, mctilén-kloridot, kloroformot, toluolt, NJ4-dimetil-formamidot használunk, és a reakcióhőmérséklet értéke általában -20 és 150 'C közötti érték. Az (I) általános képlctű vegyülcteket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képlctű vegyülcteket - a képletben Rlf R2, m, n, X és Y jelentése a fenti, W’ jelentése halogénatom vagy R’-S02-0 képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy p-tolil-csoport - (V) általános képlctű vcgyülctckkcl - a képletben R3 és R, jelentése a fenti - reagáltatunk, alkalmas oldószerben, így például metanolban, etanolban, dioxánban, acetonitrilbcn, tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, metilén-kloridban, dimctil-szulfoxidban vagy ezek keverékében, 0 és 150 ‘C közötti hőmérsékleten. A reakciónál a hozam növelése érdekében katalizátorként szerves bázist, így például trietil-amint, piridint vagy N,N-dimetil-anilint vagy szervetlen bázist, így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. Az így kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y C=0 csoport, redukáljuk, majd acilezzük vagy karbamoilezzük, vagy redukcióval Y = CH-OR5 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyülcteket egy másik, találmány szerinti eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, n, X és Y jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyülettcl reduktív körülmények között kondenzáljuk. A redukciót végezhetjük például katalitikus redukcióval, platina, palládium, Raney-nikkcl vagy ródium- vagy ezek hordozós formájának alkalmazásával, továbbá fém-hidridek, így például lílium-alumínium-hidrid, lítium-bór-hidrid, lílium-ciano-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid alkalmazásával, továbbá alkoholos közegben fém-nátriummal vagy fém-magnéziummal, vassal vagy cinkkel sósavas vagy ecetsavas közegben, elcktrolitikus redukcióval, enzimes redukcióval. A redukciót általában víz vagy valamely szerves oldószer, így például etanol, metanol, etil-éter, dioxán, metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük, a redukálószertől függő hőmérsékleten, de általában -20 és 100 'C közötti értéken. A reakciót végezhetjük normál nyomáson, de növelt vagy csökkentett nyomáson is. Egy további találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VII) általános képletű vegyületek - a képletben Rí, n, X, Y, R3 és R, jelentése a fenti - amidcsoportját redukáljuk. A redukálást végezhetjük lítium-alumínium-hidriddcl, nátrium-dihidro-bisz[2-mctoxi-etoxi]-alumináttal, nátrium-acetoxi-bór-hidriddel, alumínium-hidriddcl, diboránnal vagy alkil-boránnal. A reakciót általában valamely szerves oldószer, így például etil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, toluol, benzol jelenlétében végezzük, a redukálószertől függő hőmérsékleten, de általában -20 és 120 *C közötti hőmérsékleten. Olyan (VII) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben X például észterezett vagy amidált karboxilcsoport és Y jelentése C=0 csoport, e két csoport redukálását egyidejűleg is elvégezhetjük, a kívánt amidcsoportot egyedül is redukálhatjuk úgy, hogy a karbonilcsoportot védjük, vagy a redukálószeri megfelelően választjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képlctű vegyületeket a reakciókevcrékből ismert módszerekkel nyerjük ki, és tisztítjuk, így például extrakcióval, bctöményílésscl, semlegesítéssel, szűréssel, átkristályosílással, oszlop- vagy rétcgkromatográfiával. Azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek képletében Y jelentése ^CH~ORs, legalább két sztereoizomerjük formájában léteznek, és ezek mindegyikének, valamint keverékeinek előállítása is a találmány oltalmi körébe esik. Az egyes sztereoizomereket előállíthatjuk, például, ha a (IV) és (VI) általános képlctű vegyületek megfelelő optikai izomerjét használjuk kiindulási anyagként. Amennyiben a találmány szerinti eljárásnál nyert (I) általános képletű vegyüld nem több, mint két izomer keveréke, az egyes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
