201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 922 B 6 izomereket ismert eljárások szerint rezolválhatjuk, így például optikailag aktív sóikká való átalakítással (például a kámforszulfonsav-, borkősav-, dibenzoil-borkősavvagy malcinsav-só kialakításával), különböző kromatográfiás vagy frakciónál! álkristályosílási eljárással választhatjuk szét izomerjeikre. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új, 1,5-bcnzoxatiepin származékok specifikus S2 szerotonin receptor blokkoló hatással, kalcium-antagonizmussal, agyi érgörcs oszlató hatással, veseműködést fokozó hatással, diureükus és antitrombolikus hatással rendelkeznek emlősöknél (például embereknél, sertéseknél, kutyáknál, macskáknál, nyulaknál, tengeri malacoknál, patkányoknál) és így alkalmasak gyógyszerként ischémiás szívelégtelenségek, így például angina pectoris vagy myocardiális infarktus, trombózis, magas vérnyomás vagy agyi vérkeringési zavarok, így például agyi érgörcsök és tranziens ischémiás rohamok megelőzésére vagy kezelésére. Az új vcgyülctek igen kevéssé toxikusak, jól felszívódnak és alkalmasak orális adagolásra is. Orális vagy parenterális alkalmazás esetén biztonsággal adagolhatok ismert gyógyszerkészítmények formájában is. E gyógyszerkészítmények gyógyszerészeti leg elfogadható hordozóanyagokkal, különböző adalékokkal és hígítókkal elkeverve tartalmazzák a hatóanyagot, porok, granulátumok, tabletták, kapszulák vagy injekciózható oldatok formájában. Bár az adagolás függ a kezelendő betegségtől, az alkalmazás módjától, felnőtt humán egyedek esetében ischémiás szívelégtelenségek vagy magas vérnyomás kezelésére a találmány szerinti hatóanyagokatorúlisan 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,3-3 mg/kg mennyiségben, vagy intravénásán 0,003-0,1 mg/kg, előnyösen 0,01- 0,1 mg/kg mennyiségben adagoljuk 1-3 alkalommal naponta, a betegségtől függően. Agyi vérkeringési megbetegedések esetében, felnőtt humán egyedcknél általában orális adagolás esetén a 0,1-50 mg/kg, előnyösen 0,3-30 mg/kg mennyiségben, Intravénásán pedig 0,003-10 mg/kg, előnyösen 0,01- 1 mg/kg mennyiségben adagoljuk napi 1-3 alkalommal a betegségtől függően. A találmány szerinti eljárásnál felhasználásra kerülő (II), (IV), (VI) és (VII) általános képletű kiindulási vegyületeket a következő reakcióvázlatokon szemléltetett eljárások szerint állíthatja-: elő. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat, a (B) reakcióvázlct, és a (C) rcakcióvázlat szemlélteti. A (IV) általános képletű vcgyülctek előállítását a (D) rcakcióvázlat, a (VI) általános képletű vcgyülctek előállítását az (E) rcakcióvázlat, és a (VII) általános képletű vegyülctek előállítását az (F) rcakcióvázlat szemlélteti. A fenti rcakcióvázlatokon szereplő általános képletekben az egyes szubsztitucnsck jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom. A (II) általános képletű vegyülctek (A) rcakcióvázlat szerinti előállításánál a (VIII) cs (IX) általános képiéül vegyülctek rcagáltatását alkalmas szerves oldószerben, így például acetonban, acetonitrilbcn, benzolban, toluolban, metilén-kloridban van N,N-dimctil-formamidban végezzük, majd a kapott termeket tovább reagáltatjuk a (XI) általános kcpletű vegyülcttel. Ezt a reakciót általában valamely bázis, így például kálium-karbonát vagy nálrium-hidrogén-karbenát jelenlétében végezzük, általában 0 és 120 ’C közötti hőmérsékleten. A (XIV) általános képletű /cgyületek előállításához szükséges gyűrűzárási reakciót általában szerves oldószer, így például N,N-dimctil-formamid, acetonitril, metanol vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében, előnyösen bázis például nálrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-tcrc-butoxid, nátrium-hidroxid alkalmazásával végezzük. A rcakcióhőmérséklet általában -20 és 100 *C közötti érték. Ha a (XIV) általános képletű vegyület fémsóját állítottuk elő, a szabad vegyülctet semlegesítéssel, így például ecetsavval, sósavval, kénsavval való semlegesítéssel nyerjük, és a terméket ismert eljárások szerint választjuk cl. A (II) általános képletű vegyületek (B) reakcióvázlat szerinti előállításánál (VIII) általános képletű vegyületeket rcagáltatunk (XI) általános képletű vegyületckkcl, majd gyűrűzárással, alkilezéssel és az alkilczelt vegyüld dezészterezésével nyerjük a kívánt vegyületet. A (VIII) és (XI) általános képletű vegyülctek közötti reakciót a (VIII) és (IX) vcgyülctek rcagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A gyűrűzárási reakciót a (XII) -» (XIV) reakciónál leírtak szerint végezzük. A (XVII) és (XVIII) általános képletű vcgyülctek közötti reakciót alkalmas oldószer, így például acélon, 2-butanon, acetonitril, NJí-dimclil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, toluol, tetrahidrofurán jelenlétében, valamely bázis, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nálrium-metoxid, trictil-amin vagy piridin alkalmazásával végezzük. Katalizátorként nálrium-jodidol, kálium-jodidot alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklct általában -20 és 150 'C közötti érték. A (XIX) vegyüld (XX) képletű vegyületté való átalakítását melegítéssel, alkalmas oldószer jelenlétében, így például dimetil-szulfoxid, N,N-dimctil-formamid, N,N- dimetil-acetamid jelenlétében valamilyen só, így például nátrium-klorid, lítium-klorid, kalcium-klorid vagy nátrium-bromid egyidejű alkalmazásával 50 és 160 *C közötti hőmérsékleten végezzük az észtercsoport eltávolítására. A (II) általános képletű vcgyülctek (C) reakcióvázlat szerinti előállításánál a megfelelő (XXI) általános képiéül vegyületet a (XVII) általános képletű vegy Ilidből nyerjük a (XIX) -»(XX) átalakításnál leírtak szerint. A (XVII) általános képletű vegyületet a (VIII) és (XXII) vegyülctek reagáltatásával, a kapott (XXIII) képletű vegyüld gyűrűzárásával és a (XXVI) képletű termék hidrolízisével is előállíthatjuk. A (XIV) és (XXVII) általános képletű vegyülctek közötti reakciót a (XVII) és (XVIII) képletű vegyülctek reakciójánál leírlak szerint végezzük. A (XXIX) képletű vegyületet a (XXVIII) képletű vegyüld redukciójával nyerjük. E redukcióhoz fém-hidrideket alkalmazhatunk, így például lítium-alumínium-hidridct, lítium-bór-hidridet, lílium-ciano-bór-hidridct, nátrium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet vagy tri-(tcrc-butoxi)-lítium-alumínium-hidridct, továbbá alkoholos közegben fém-nátriumot, fém-magnéziumot, katalitikus redukciót, így például platinát, palládiumot, rodiumot vagy ezek hordozóval kialakított formáját, vagy savas, így például sósavas közegben fémet, így például vasat vagy cinket, vagy kivitelezhetjük a redukciót elektrolitikus vagy enzimes redukcióval vagy bórhidridekkcl, így például diboránnal vagy komplex bórhidrid és amin vcgyülctek komplexével, így például bór-lrimctilaminnal. A redukciót általában víz vagy valamely szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, dioxán, mctilén-klorid, kloroform, benzol, to-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
