201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201 922 B 32 hozzáadunk 03 g nátrium-bór-hidridct és a reakció keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ctil-accláttal extraháljuk. A szerves fázist ezután telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélcn kromatografáljuk (etil-acctát 1:1). A termék 1,48 g 3-hidroxi-7- -metoxi-3,4-dihidro-2H-13-bcnzoxatiepin-4-dictil-karboxamid színtelen olaj formájában. IRv tiszta cm-i. 3400,1635 max . A kapott alkohol 300 mg-ját ezután a 23. példában leírtak szerint nátrium-monoacct-oxi-bor-hidriddel redukáljuk, szilikagélcn kromatografáljuk (metilén-klorjd-mctanol 10:1). A termék cisz-4-diclil-amino-metil- 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaliepin-3-ol színtelen olaj formájában, amelyet hidroklorid sóként izolálunk, és mctanol-ctil-acclát elegyből álkristályosítunk, mennyisége 138 mg, op.: 160-162 *C. Elemanalízis a CuHaNOjS.HCl képlclű vegyületre: számított: C% = 53,96, K% = 735. N%=4,20; mért: C% = 54,11, H% = 7,44, N% = 4,13. 400 MHz NMR (d«-DMSO)8: 3,719 ppm (1H, kettős dublctt, J = 123 és 8,31 Hz, C2-H), 3,819 ppm (1H, kettős triplctt, J = 73.3,9 és 3,9 Hz, C4-H), 4,121 ppm (1H, kettős dublctt, J = 123 és 3,9 Hz, Cj-H), 4,297 ppm (1H, kettős triplctt, J = 83.3,9 és 3,9 Hz, Cj-H). 57. példa 0,15 g mclil-cisz-7-klór-4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-13-benzoxaticpin-4-karboxilátot a 39. példában leírtak szerint N-mctil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-ctil]-aminnal rcagáltatunk, amikoris 0,06 g mctil-eisz-7-klór-3-hidroxi-4-[3-(N-mctil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fcnil)-ctil]-amino]-propil]-3,4-dihidro-2H-13- -bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nyerünk színtelen olaj formájában, amelyet sósavas kezeléssel hidroklorid sóvá alakítunk. Elcmanalízis a C2jHj2ClN0éS.HCl.l/2H20 képlclű vegyületre: számított: C% = 54,05, H% = 6,17, N% = 2,52; mért: C% = 54,05, H% = 6,04, N% = 237. 58. példa (±) Metil-cisz-3-hidroxi-7-mctoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilát rezolválása: (±) mctil-cisz-3-hidroxi- 7-metoxi-4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilálot (1,3 g) és S-(+)-l,r-binaftil-23’-diil-hidrogénfoszfátot (1,1 g) oldunk 50 ml metanolban, majd az oldatot vákuumban bcpároljuk, a maradékot accton-metanol elegyben oldjuk és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és háromszor accton-metanol elegyből álkristályosítjuk. [a] d + 175,5, c = 1,01 metanol). A kapott kristályokat mctilén-kloridban szuszpendáljuk, 1 n nátrium-hidroxidda! kezeljük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bcpároljuk. A kapott szabad bázist elanolban oldjuk, sósavval kezeljük, vákuumban bcpároljuk és a m rradékot mctanol-ctil-étcr elegyében elkeverjük. Ily módon nyeljük a (-)-metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin~4-karboxilát-dihidrokloridot amorf por formájában. ([a] d -102,0', c = 034 metanolban.). Elcmanalízis a C25H32N203S.2HC1.1/2H20 képletű vegyületre: számított: C% = 54,15, H% = 6,36, N% = 5,05; mért: C% = 53,98, H% = 6,18, N%=4,83. 59. példa ki 58. példában leírtak szerint eljárva (±) metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-karboxilát és R-(-)-l ,1 ’-binaftil-2,2’-diil-hidrogén-foszfáttal képezett sóját, háromszor aceton-etanol elegyből átkristályosítjuk ([ex] g5 —172 'C, c = 1,03 metanolban), majd a kapott sót 1 n nátrium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük, amikoris (+) metil-cisz-3-hidroxi-7-metoxi-4-[3- -(4-fcnil-pipcrazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-13- -benzoxatiepin-4-karboxilát-dihidrokloridot nyerünk amorf por formájában. [a] d + 110,8* (c = 0,48 metanolban). Elcmanalízis a Ca^I^OjS^HCl.l/ßH^O képletű vegyületre: számított: C% = 54,14, H% = 6,36, N% = 5,05; mért: C% = 54,11, H% = 5,93, N% = 4,80. 60. példa 0,3 g cisz-3-acctoxi-4-(3-klór-propil)-7-meloxi-3,4- -dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-4-N-benzil-karboxamid, 0,13 g N-fcnil-pipcrazin, 0,1 g kálium-jodid, 0,12 g kálium-karbonát és 4 ml N,N-dimetil-formamid keverékét 70 *C-on 2 órán át keverjük, majd 20 ml jeges vízbe öntjük és elil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán elegyében elkeverjük, amikoris cisz-3-acetoxi-7-metoxi-4-[3-(4-fenil-pipcrazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxatiepin-4-N-benzil-karboxamidot nyerünk (97 mg) fehér kristályos anyag formájában. Op.: 178-180 *C. Tömegspektrum m/e: 589 (M*) Elcmanalízis a C33HMN304S.1/4H20 képletű vegyületrc: számított: C% = 66,70, H% = 6,70, N% = 7,07; mért: C% = 66,75, H% = 6,63, N% = 6,87. Az előző példákban megadott olvadáspont értékekei mikro-olvadáspont meghatározó készüléken mértük (Yanagimono, Japán gyártmány), hacsak mást nem jelöltünk meg. Biológiai vizsgálatok A találmány szerinti vegyületek serotonin S2 receptort blokkoló hatásának in vitro vizsgálata Vizsgálati eljárás A vizsgálatot csekély módosításokkal Bevan és Oshcr által leírt eljárás szerint végeztük [Agents Action, 2,257, (1972)]. A vizsgálat során sertések szívét eltávolítjuk közvetlen a leölésük után és jéghütéssel konzerváljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
