201921. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására
3 HU 201 921 B 4 sítjuk. így a kívánt terméket kromatográfiás vagy egyéb eljárás nélkül könnyen tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás kitermelését (1-1. vagy 1-2. példa), valamint a 222 413A számú európai közrebocsátási irat szerint elérhető kitermelést az 1. táblázatban adjuk meg. 1. táblázat Kitermelés 6-[4-(dimetil-amino)- 6-[3-(dimclil-amino)-butirilj-forszkolin -propionil]-forszkolin (7-dezacetil-6-[4- (7-dezacetil-6-[3-(di-(dimetil-amino)-buti- metíl-amino)-propioril]-forszkolinra nil]-forszkolinra számítva) számítva) A találmány szerinti 83% (1-1. 54% (1-2. példa) eljárás számú példa) Az ismert eljárás 31% 32% A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással a 6,7-diacil-7-dezacctil-forszkolin nagy kitermeléssel állítható elő. A 222 413A számú európai közrcbocsátási irat szerint a következőképpen dolgoznak: a 6-acil-7-dezacctil-forszkolinnak diklór-mctánban készített oldatát acetil-kloriddal reagáltatják piridin jelenlétében. A reakció befejeződése után a végterméket szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítják. 1-1. példa 6-[4-(Dimctil-amino)-buliril]-forszkolin előállítása 30 ml ccetsavanhidridet hozzáadunk 31,7 g 7-dczacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 0,5 g 4- -(dimetil-amino)-piridin és 120 ml piridin elegyéhez jéghűtés közben. A reakcióclegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 600 ml metanolban, majd hozzáadunk 250 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 35 percig, majd szűrjük és így 31,2 g nyers kristályos anyagot kapunk. A kapott ners kristályos anyagot acctonból átkristályosítjuk, így kapunk 28,7 g 6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint (a 7-dczacetil-6-[4-(dimctil-amino)-butiril]-forszkolinra számított kitermelés 83%). IR (KBr) y : 3450,1730,1710 cm1. A kapott icakcióterméket a hidrolízis előtt szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk az 1- -acetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolint. ■H-NMR (CDClj) 8:5,84 (1H, t, J = 3,5 Hz), 5,^7 (1H, széles s), 5,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,41 (6H, s), 2,03 (6H, s), 1,64 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,97 (3H, s). 1-2. példa 6-[3-(Dimctil-amino)-propionil]-forszkolin előállítása 12 g 7-Dczacetil-6-[3-(dimctil-amino)-propionil]•forszkolin, 36 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 48 ml vízmentes piridin és 5,9 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 35 mg 4-(dimcűl-amino)-piridinL A kapott reakcióclegyct további 3 órán át keverjük. A reakció befejeződése után 5 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 120 ml metanollal és 25 ml vízzel hígítjuk, majd hozzáadunk 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A kapott reakcióelegyhez 50 ml 1 n sósav-oldatot adunk a reakció leállítása céljából, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diizopropil-éterrcl extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 13,4 g anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban, majd hozzáadunk dimetil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot etanolból és ciklohexán/diklórmetán elegyéből átkristályosíljuk. így 7,04 g 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapunk (kitermelés 54% a 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil)forszkolinra számítva). IR (KBr) y : 3200,1735,1710 cm1. A 6-(3-(dimetil-amino)-propionil)-forszkolin szintézisében a hidrolízis előtt kapott reakcióterméket szilikagél-oszlopon kromátográfiásan tisztítjuk, így az 1- -acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolint kapjuk. IR (Nujol)y: 3500,1735,1710 cm1. 'H-NMR (CDClj) 8: 5,85 (1H, q, J = 4,8 Hz, J = 2,9 Hz), 5,57 (1H, széles s), 5,55 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,32 (6H, s), 2,023 (3H, s), 2,020 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,04 (3H, s), 0,98 (3H, s). MS (hidroklorid) m/z (realu'v intenzitás). 552 (M* szabad bázis, 18), 160 (22), 118 (70), 116 (33), 59 (39), 58 (100). 1-3. példa l-Acetil-6-(2-morfoJino-propionil)-forszkolin előállítása 945 mg acetil-kloridnak diklór-metánban készített oldatát hozzáadjuk 6 részletben 700 mg 7-dezacetil-6- -(2-mQrfolino-propionil)-forszkolin, 1 g piridin és 30 ml diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 9 óra alatt. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk és a kapott reakcióelegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán/toluol elegyéből átkristályosítjuk, így 606 mg l-acetil-6-(2-morfolinq-propionil)-forszkolint kapunk színtelen szilárd diasztcrcomer elegyként (kitermelés 75%). IR (Nujol) Y: 3490,1750,1715,1230 cm1. MS m/z (relatív intenzitás): 593 (M\ 0,03), 549 (0,7), 518 (0,5), 410 (0,7), 228 (0,9), 191 (1,2), 160(8), 115 (23), 114 (100), 70 (9). 6-(2-Morfolino-propionil)-forszkolin előállítása 0,75 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 372 mg l-acetil-6-(2-morfolino-propionil)- - forszkolin és 20 ml metanol elegyéhez. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
