201921. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására
5 HU 201 921 B 6 befejeződése után a reakcióelcgyet bepároljuk. A viszszamaradó anyagot telített vizes sóoldaltal mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük a szárítószer eltávolítására. A szűrlctct bepároljuk, így 388 mg szilárd terméket kapunk. A kapott terméket hexán/ctil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 214 mg 6-(2- -morfolino-propionilj-forszkolint kapunk (kitermelés 62%). IR (Nujol) Y: 3170,1735,1710 cm1. MS m/z (relatív intenzitás): 551 (M+, 0,2), 518 (2), 158 (20), 115 (100), 114 (100), 70 (47). 1-^f. példa 6-(Pipcridino-acctil)-forszkolin előállítása 520 mg ecetsavanhidridct hozzáadunk 188 mg 7-dezacetil-6-(pipcridino-acetil)-forszkolin, 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 4 ml piridin clcgyéhez jéghűtés közben. A reakcióelcgyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a rcakcióelegyhez metanolt adunk jéghűtés közben. A kapott reakcióclcgyct bcpároljuk, így olajos anyag marad vissza. A visszamaradó anyaghoz telített vizes sóoldatot adunk. A kapott reakcióelcgyet tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrlctct bcpároljuk, így 224 mg szilárd terméket kapunk. A kapott termékből 120 mg-ot feloldunk 5 ml metanolban, majd hozzáadunk az oldathoz 0,20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-odatot. A kapott reakcióelegyet 25 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes sóoldaltal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bcpároljuk, így 113 mg visszamaradó anyagot kapunk, A visszamaradó anyagot hcxán/etil-acetát elegyéből átkrislályosítjuk, így 59 mg 6-(piperidino-acctil)-forszkolint kapunk [kitermelés 54% a 7-dezacetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolinra számítva], IR (Nujol) y: 3180,1745, 1710 cm1. 'H-NMR (CDClj) 5: 5,85 (1H, q, J = 4,2 Hz, J = 2,7 Hz), 5,55 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,61 (1H, széles s), 3,18 és 3,14 (mindegyik 1H, d, J = 16Hz), 2,5 (4H, m), 2,03 (3H, s), 1,66 83H, s), 1,44 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,03 (3H, s), 0,96 (3H, s). MS m/z : 535 (M+) A fenti szintézisben a nátrium-hidroxiddal végzett szelektív hidrolízis előtti terméket szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így kapjuk az l-acctil-6- -(piperidino-acetil)-forszkolint. MS m/z: 577 (M+). 1-5. példa 6-[3-(Dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidro-forszkolin-hidroklorid előállítása 200 mg 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]- 14,15-dihidroforszkolin, 7 mg 4-(dimctil-amino)-piridin, 2 ml vízmentes piridin és 0,4 ml ecctsavanhidrid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 1 ml metanolt adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyagot telített vizes sóoldattal hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így kapjuk az l-acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolint (231 mg). A visszamaradó anyagot 2 ml metanollal hígítjuk, majd hozzáadunk 0,4 ml 0,25 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük 1,5 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 0,6 ml 1 n sósav-oldatot adunk a reakció leállítására, majd a reakcióelcgyet bepároljuk. A viszszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és a szárítószer eltávolítására szűrjük. A szűrlctct bepároljuk, így 202 mg anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot feloldjuk 2 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 0,15 ml 4 n, dioxánban készített sósav-oldatot. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, így 210 mg szilárd terméket kapunk. A viszszamaradó anyagot mctanol/etil-acetát (2: 3) elegyéből átkristályosítjuk, így 112 mg 6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolin-hidrokloridot kapunk (kitermelés 48% a 7-dezacetil-6-[3-(dimctil-amino)- - propionil]-14,15-dihidroforszkolinra számítva). 1. referenciapélda 7-Dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15- -dihidroforszkolin előállítása 703 mg 7-dczacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]forszkolin, 23 mg 5%-os, szénre felvitt palládium katalizátor és 20 ml metanol elegyét hidrogén légkörben keverjük szobahőmérsékleten 1 óra 40 percen át a reakció befejeződéséig. A kapott reakcióelegyet a katalizátor eltávolítására szűrjük. A szűrletet bcpároljuk, így 680 mg szilárd anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot kloroform/izopropil-éter (1 : 5) elegyéből átkristályosítjuk, így 541 mg 7-dezacelil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-14,15-dihidroforszkolint kapunk (kitermelés 77%). op.: 163-165 ‘C. IR (Nujol) y: 3200,1735,1705 cm1. 'H-NMR (CDC13) 5: 5,94 (1H, t, J = 4 Hz), 4,50 (1H, széles s), 4,18 (1H, d, J = 5 Hz), 2,26 (6H, s), 1,53 (3H,s), 1,42 (3H,s), 1,31 (3H,s), 1,10 (3H,s), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, s). MS m/z (relatív intenzitás): 469 (M+, 5), 159 (13), 118 (48), 116 (12), 91 (30), 69 (13), 59 (10), 58 (100), 57 (11), 55,(13). Az előzőekben említett vegyületek előállításánál kiindulási vegyületként alkalmazott (1) képletű 6-acil-7- -dezacelil-forszkolin-származékokat - a képletben R10 jelentése hidroxilcsoport, amely lehet észteresítve, R2 és R3 jelentése a megadott - alkálifém alkalmazása nélkül állítjuk elő úgy, hogy a (2) általános képletű 7-acil-7-dezacetil-forszkolin-származékot - a képletben R10, R2 és R3 jelentése a megadott - melegítjük és így a 7-es helyzetben lévő acilcsoportnak a 6-os helyzetbe való átrendeződését érjük cl. Az (1) és (2) általános képletben R10 jelentése: aciloxi-csoport, így formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, benzoiloxi-, 4-metoxi-benzoiIoxi-, dimclil-amino-acetoxi-, pipcridino-acetoxi-, dictil-amino-ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
