201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201 919 B 14 17. példa 2,8 g 3-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-flavanon 7 ml diklór-metánnal készült oldatát 4 “C-ra hűtjük, nitrogénáramban. 2 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan és addig keverjük, míg a hőmérséklet eléri a 20 ‘C-ot. 12 ml nátrium-acctát telített vizes oldatát lassan hozzáadjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Tiszta 4-klór-3- -formil-flav-3-én terméket kapunk sárga kristályok alakjában; op.: 112-114 °C. 18. példa 1,3 g 3-fenil-3-(fenil-merkapto)-propionsav és 4 ml foszfor-oxiklorid elegyét nitrogén áramban keverjük 70 "C-on 4 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután jégfürdővel 4 "C-on hűtjük, és 4 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az clcgyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Miután jégfürdővel lehűtöttük, 30 ml lehűtött, telített vizes nálrium-acetát-oldatot adunk hozzá. Néhány perces keverés után a reakcióelegyet mctilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és tiszta sárga 4-klór-3-formil-tio-flav-3-én kapunk, mely néhány nap múlva kristályosodik; op.: 63-65 "C. 19. példa Úgy járunk el, mint a 17. példában, de 3 g 6-(N,N-dimetil-amino)-3-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-flavanont, 30 ml mctilén-kloridot és 4,3 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Petroléterben átkristályosítva tiszta vörös kristályos 4-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-3-formil-flav-3-ént kapunk; op.: 108-110 "C. 20. példa 1,35 g 4-klór-3-formil-ílav-3-én és 7,6 g cézium-fluorid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 110 "C- on 40 percig keverjük. Szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. A szilárd maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és a legjobb frakciókat hexánban kristályosítjuk. Tiszta 4-fluor-3-formil-flav-3-én képződik sárga kristályos alakjában; op.: 114-115 ”C. 21. példa Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,3 g 3-fenil-3-(3-metoxi-fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat diizopropil-éterben kristályosítjuk. Tiszta 4-klór-3-formil-7-metoxi-tioflav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 84-87 ”C. 22. példa Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,3 g 3-fenil-3-(2-metoxi-fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék olajat egy kis szilikagél oszlopon keresztül szűrjük és a visszamaradó szilárd anyagot hcxán/etil-acetát elcgyből átkristályosítjuk. Tiszta 4-klór-3-formil-8-metoxi-tioflav-3-én képződik sárga kristályok alakjában; op.: 128-130 "C. 23. példa Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,6 g 3-(4-fluor-fcnil)-3-(fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után egy maradék olajat kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk. Az olajos frakciókat hexánból kristályosítjuk és tiszta 4-klór-4’-fluor-3-formil-tioflav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 67-69 ”C. 24. példa Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 5,4 g 3-(2-fluor-fenil)-3-(fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentaoxidon szárítunk, A maradék szilárd anyagot hexánban átkristályosítjuk és tiszta sárga kristályos 4-klór-2’-lluor-3-formil-tioflav-3-én kapunk; op.: 119-120 "C. 25. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 2,2 g flavan-3-ont, 12 ml dimetil-formamidot és 3 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 0-5 °C között 1 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A legjobb frakciók egy halvány sárga olajat adnak, mely tiszta 3 -ki ór4-form i 1 - fia v-3-én. TLC (n-hexán/aceton 4 : 1 arányú elegye SiOj) egyetlen folt, Rf = 0,47. NMR (90 MHz, CDC13); 5 (ppm) = 5,86 /1H, s, H-C(2)/; 6,7-7,5 /3H, m, H-C (6,7,8)/; 7,35 /5H, s, QHj/; 8,15 (1H, dd, H-C(5)/. 26. példa Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 0,34 g 5,7,3’4’-tetrametoxi-flavan-3-ont, 1,5 ml dimetil-formamidot és 0,23 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 0 "C-on 14 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként diizopropil-étert alkalmazunk. A legjobb frakciókat diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Tiszta 3-klór-4-formil- - 5,7,3’,4’-tetrametoxi-flav-3-én képződik fehér kristályok alakjában; op.: 104-105 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletűfia vének és tioflavének - ahol a képletben az A gyűrű helyettesíteüen vagy helyettesítve lehet 1,2, 3 vagy 4 szubsztituenssel a következők közül: 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l-4 szénatoms alkil)amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, halogénatom, karboxilcsoport vagy formilcsoport, a B gyűrű helyettesítellen vagy helyettesítve lehet 1 vagy 2 szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkanoíl-oxi-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
