201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 919 B 4 nak a májelhalástól, amelyet galaktózaminnal vagy szén-tetrakloriddal idézünk elő. A májra gyakorolt hatást a plazma transzamináz meghatározásával állapítjuk meg, és annak az alvási időnek a mérésével, melyet pentobarbital idéz elő, amely tükrözi a májfunkciót. Ezen anyagok immunmodulációs tulajdonságait az immunológiában klasszikusan alkalmazott tesztsorozattal demonstrálhatjuk: a) Immorális (testnedvi) immunitás teszt: antitestek termelése marha (bovin) albuminnal szemben egérben. Az (I) általános képlctű vcgyületek, melyeket 10- 100 mg/kg közötti dózisban adunk be 15 perccel az antigén (bovin albumin) után, stimulálják az antitest termelődését ezzel az antigénnel szemben, amint azt 15-28 nappal később mérjük a passzív hemagglutinációs (vörösvértest agglutinációs) technikával. b) Sejt-immunitás teszt: késleltetett hiperérzékenység-reakció birka vörösvérscjtekkel szemben egérben. Az (I) általános képletű vegyülclck 10-100 mg/kg dózisban beadva szubkután úton, egyidőben az antigénnel, stimulálják a késleltetett hiperszenzitivitás reakciót, melyet 21 nappal később idézünk elő az antigén szubkután injekciós adagolásával. c) Egér falósejtek (makrofágok) citotoxicitás tesztje daganatos sejtekkel szemben. Az egérből gyűjtött makrogáfok, az (I) általános képletű vegyületek 10-100 mg/kg dózisaival kezelve, stimulált citotoxicitással bírnak a daganatos célsejtekkel szemben. Ezek a tesztek azt bizonyítják, hogy az immunológiai védelem három fő folyamatát (Immorális immunitás, sejt immunitás és makrofágok) módosítja az (I) általános képletű vegyületek hatása, és ezek a tesztek demonstrálják immunszabályozó tulajdonságaikat. Ezek a különböző tulajdonságok különösen alkalmassá teszik az (I) általános képletű vegyületeket vírusok, mérgek vagy alkohol által előidézett akut és krónikus betegségek kezelésére emlősök esetén. Tulajdonképpen ezen betegségek folyamán a májfunkciók romlása lényegében májelhalásból származik. Ezeket az elváltozásokat csökkenteni lehet az új anyagokkal. Az immunológiai védekezések stimulációja, melyeket ezen anyagok idéznek elő, hasznos az emlősöknél az akut és krónikus vírusos hepatitis kezelésére és minden olyan eset kezelésére is, amikor az immunológiai védekező reakciókban változás áll be, úgymint pl. is‘ mélelt baktériumos vagy vírusos fertőzések vagy daganatos megbetegedések esetén. Az utóbbi esetben az anyagok jelentőségét különösen demonstrálja a makrofágok cilotoxikus hatásának aktiválása tumoros sejtekkel szemben. Az (I) általános képletű vegyületek arra is képesek, hogy csökkentsék a megnőtt microvasculáris permeabililást, és ezért igen hatékony ödémaellenes szerek emlősök esetén. Általános ödémával járó megnövekedett microvascularis permcabilitást galaktózamin és dextrán adagolásával idézhetünk elő patkányokban. Az (I) általános képletű vegyületek 10-500 mg/kg dózisban parenterálisan vagy orálisan beadva csökkentik az ödémát, amint azt a I25I-dal jelzett albumin akkumulációjának csökkenésével mérjük olyan állatok lábaiban, amelyek előzőleg intravénás 125I-jclzctt albumin injekciót kaptak. Ez a mérés a microvasculáris pcrmcabilitásnak egy becslése amint arról O. P. Gúlát és munkatársai beszámolnak, az Archives Int. de Pharmacodynamie et de Thérapie 263,272-287 (1983) közleményben. Különösen előnyösek azok az új (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind az Ä, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2 megfelelő szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1^4 szénatomos alkoxiesoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil- vagy karboxilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom, a és Z2 szubsztituensek egyike klór- vagy fluoratom, és a másika formilcsoport. Speciálisan legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind az A, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1, 2 vagy 3 megfelelő szubsztituenssel a következők közül: 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, halogénatom, formil- és karboxilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom; a Zj és Z2 szubsztituensek egyike klór- vagy fluoratom és a másika formilcsoport. Általában előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y oxigénatomot jelent. Nagymértékben előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben mind az A, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2 megfelelő szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(l^t szénatomos-alkil)-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil- vagy karboxilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; Z, jelentése klór- vagy fluoratom és Z2 jelentése formilcsoport Különösen előnyös vegyületek a következők: 4-klór-3-formil-ílav-3-én, 4-klór-3-formil-tioflav-3-én, 4- -klór-3-formil-5-hidroxi-flav-3-én, 4-klór-6-fluor-3- -formil-flav-3-én, 6-karboxi-4-klór-3-formil-flav-3-én, -4-klór-3-formil-6-metil-tioflav-3-én, 4-klór-7-fluor-3- -formil-flav-3-én, 4-klór-7-N,N-(di-metilamino)-3-formil-flav-3-én, 7-(acetil-amino)-4-klór-3-formil-flav-3- -én, 4-klór-3’-fluor-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3-formil-4’-hidroxi-flav-3-én, 4-klór-3-formil-4’-(formil-oxi)-flav-3-én, 4-klór-5,7-dimetoxi-3-formil-flav-3- -én, 4-klór-3,8-diformil-5,7-dimetoxi-flav-3-én, 4-klór-3-formil-5,6,7-trimctioxi-flav-3-én, 4-klór-6-N,N-(dimetil-amino)-3-formil-flav-3-én, 4-fluor-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3-formil-8-meloxi-lionav-3-én, 4-klór-4’-fluor-3-formil-tioflav-3-én, 4-klór-2’-fluor-3-formil-lioflav-3-én és 4-klór-3-formil-7-metoxi-tioflav-3-én. Mindenek fölött előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek a példákban vannak leírva. Az (I) általános képletű vegyületek értékes intermedierek is más, különösen gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállítására. így a jelen találmányi bejelentésünkkel összefüggő 368/9 közzétételi számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállítását kiindulva a jelen bejelentésben szereplő vcgyülctckből. Ezekre az eljárásokra a jelen találmányi bejelentésben hivatkozásokkal utalunk. A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
