201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 919 B 6 Az olyan (I) általános képlett! vegyületeket, melyekben Zj jelentése halogénatom, és Z2 jelentése formilcsoport az új eljárás szerint előállíthatjuk, pl. úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyülctct - melyben A, B és Y az (I) általános képlet esetén megadott jelentésű - reagáltatunk PO(Hal)3 általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel, és egy (III) általános képletű formamiddal, amelyben R’ és R” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy melyben R’ és R” együttvéve 5-7 szénatomos alkiléncsoport; és kívánt esetben egy keletkezett Z, vagy Z2 helyén bróm-, klór- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté, mely halogénatomként fluoratomot tartalmaz. Egy PO(Hal)3 általános képletű foszfor-oxihalogenid az előzőekben és a következőkben is, pl. foszfor-oxi-bromid, vagy előnyösen foszfor-oxi-klorid. Egy (III) általános képletű vcgyülctbcn az 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metilcsoport és ez az 5-7 szénatomos alkiléncsoport, mint az R’ és R” együttvéve pl. pcntiléncsoport. A Vilsmeier-rcakciót elvégezhetjük pl. Houben-Wcyl, 4. kiadás, 7/1 kötet 29-36 oldal, és Chem, Bér, 60 (1927), 121 idézetek szerint. A legalkalmasabb formilező szer a dimetil-formamid. További módosításokként, alkalmas formilező szerek pl. a formamid, formil-piperidin és a formil-monometil-anilin. Az itt alkalmazott foszfor-oxi-kloridot eredményesen helyettesíthetjük egyes esetekben pl. foszgénnel vagy tionil-kloriddal Böhme és Viehc szerint: Adv. in Org. Chem 9, I. kötet, 229-232 oldal. Ez az Arnold-Vilsmeier típusú reakció részletesen le van írva, pl. az Adv. in Org. Chem. 9,1. 274-298 oldalon. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Z, jelentése formilcsoport és Z2 jelentése halogénatom, szintén az a) eljárás szerint állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet - melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk egy olyan (III) általános képletű vegyülettel, melyben R’ és R” jelentése a fenti, lényegében azonos módon, mint azt fent leírtuk a (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciójánál. A (II), (Ha) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. így az olyan (II) általános képletű vegyülctek, melyekben Y jelentése kén-, vagy oxigénatom és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott a c) eljárás szerint előállíthatok pl. úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - melyben W jelentése karboxiesoport, vagy ennek reaktív származéka, úgymint savhalogenid, pl. savklorid vagy savbromid vagy -anhidrid, Y jelentése kén-, vagy oxigénatom és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott - ciklizálunk foszforoxi-klorid alkalmazásával, előnyösen inert gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában. Továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése kén-, vagy oxigénatom, Z, jelentése halogénatom, és Z2 jelentése formilcsoport, közvetlenül a (VIII) általános képletű vegyülctckből is előállíthatjuk, ez utóbbiakat foszfor-oxi-halogeniddcl, pl. foszfor-oxi-kloriddal és ezt követően vagy egyidejűleg egy (III) általános képletű formamiddal kezelve egy egyedényes (one-pot) reakcióban. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyek ben Y jelentése oxigén-, vagy kénatom- és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, előállítha tók, továbbá a (IX) általános képletű kalkonok ciklizá lásával, amely (IX) általános képletben Y jelentése oxi gén- vagy kénatom, R jelentése hidroxi- vagy merkapto-védő csoport, úgymint acilcsoport, pl. acetilcsoport, vagy abban az esetben, ha Y oxigénatom, akkor hidrogénatom, és A és B jelentése az (I) általános képletben adott. A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk pl. úgy, hogy egy adott esetben védett 2-hidroxi- vagy 2-mcrkapto-acctofcnont bcnzaldehiddcl reagáltatunk savas közegben, pl. egy szervetlen sav, úgymint sósav vagy egy Lewis-sav, pl. alumínium-triklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében Dhar szerint: The Chemistry o! Chalcones and Related Compounds, New York, 1981 8-9 oldal. Az olyan (Ila) általános képletű vegyületek, melyek ben Y jelentése kénatom, előállíthatok pl. egy 2-karbo xi-mctil-tiofenil-ccetsav kondenzációjával (Diekmann) és a 3-accioxi-iioflav-3-én hidrolízisével, előnyösen sa vas közegben, pl. szervetlen savval, úgymint sósavval vagy szerves savval, úgymint ccctsavval a Can. .! Chem. 60 243 (1982) idézet szerint. Továbbá az olyan (Ila) általános képletű vegyülctek melyekben Y oxigénatom, előállíthatok pl. a megfelelő lransz-flavan-3-ol oxidációjával, oxidáló anyagként di mctil-szulfoxidot és dietil-karbo-diimidet és proton for rásként piridin-trifluor-acetátot használva, az Austr. J Chem. 29, 2485 (1976) idézet szerint. Azok a (Ha) általános képletű vegyületek, melyekben Y oxigénatom, A feniléncsoport és B fenilcsoport, előállíthatok továbbá fotoreakcióval, 4-fcnil-kroman-3- -onból kiindulva. Egy átmeneti spirociklohexadicnon szerkezeten keresztül a kívánt (Ha) általános képletű vegyület képződik, egy 1,3-szigmatropos eltolódás következtében a J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, és J. Org. Chem. 43, 303 (1978) idézetek szerint. Általában a (II), (Ila), (IV), (VIII) és (IX) általános képletű kiindulási anyagokban, valamint az olyan (12 általános képletű vegyületekben, melyeket más (I) általános képletű vegyületté akarunk átalakítani, a jelenlévő funkcionális csoportokat, különösen a formil-, karboxil-, amino- és hidroxiesoportokat is, adott esetben védjük a preparatív szerves kémiában szokásos védőcsoportokkal. Védett formil-, karboxi-, amino-, hidroxicsoportok azok, melyeket könnyen át lehet alakítani enyhe körülmények között szabad formil-, karboxiamino-, hidroxiesoportokká, anélkül, hogy a molekulavázat tönkretennénk, vagy más nem kívánt reakciók lépnének fel. A védőcsoportok bevezetésének az a célja, hogy a funkcionális csoportokat védjük a reakciókomponcnsekkel fellépő nem kívánatos reakcióktól, és meggátoljuk őket abban, hogy eltávolíthatók, vagy egy származékká átalakíthatok legyenek. Másrészről a reakciókomponenseket elhasználhatják, vagy nem kívánatos módon megköthetik a nem védett funkcionális csoportokkal történő reakciók, és ezután azok már nem lesznek hozzáférhetők az aktuális reakciókra. A védőcsoportok kiválasztása egy bizonyos reakcióra függ a védendő funkcionális csoport természetétől (karboxilcsoport, aminocsoport stb.) annak a molekulának a szerke5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
