201919. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új flavén- és tioflavén-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 919 B 2 A találmány új fiavén és tioflavén vegyülctck, így a 3,4-diszubsztituált-(3-flavén) és a 3,4-diszubsztituálttio-(3-flavén) vegyülctck előállítására, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A Europ. J. Med. Chem., Chim. Ther. 10 12 (1975) és 11, 81 (1976) irodalmi helyeken ismertetnek egyes 3-formil-3-flavénszármazékokat, amelyeknek radioaktív sugárzástól védő, baktericid és fungicid hatásuk van; ezek a vegyülctck a 4-hclyzetben mindig helyettesítenének. A találmányunk szerin Li vegyülctck (I) általános képletében az A gyűrű hclycttcsítcilcn vagy helyettesítve lehet 1,2,3 vagy 4 szubsztituensscl a következők közül: \-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoporl, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, di(14 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanolil-amino-csoport, halogénatom, karboxilcsoport vagy formilcsoport, a B gyűrű helyettcsítetlcn vagy helyettesítve lehet 1 vagy 2 szubsztituensscl a következők közül: halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, Zl és Z2 egyikének jelentése halogénatom, és a másikának jelentése fonnilcsoport. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek az A, illetve a B gyűrűben 1,2 vagy 3 és különösen 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaznak. Az előzőekben és a továbbiakban is a halogénatom jelentése például bróm- vagy jódatom, előnyösen fluoratom és különösen klóratom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösen a mctil-, valamint az etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobulil-, szek-butil-, tcrc-bulil-csoportok. Leírásunkban a „karboxilcsoport vagy annak reaktív származéka” kifejezés alatt például a karboxil-, észterezett karboxilcsoport, különösen a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, úgymint a mctoxi-karbonil-, vagy ctoxi-karbonil-csoport; aminezett karboxilcsoport, különösen a karbamoilcsoport, amely szabad vagy monovagy diszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporttal, di(rövidszénláncú)-alkil-amino-alkil- vagy fenilcsoporttal, ez utóbbi szubsztituálatlan vagy szubsztituálva van halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, és/vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal; továbbá a cianocsoport is értendő. Di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport lehet például a dimetil-amino-, dietil-amino-, di(n-propil-amino-, diizopropil-amino-csoport. 1-4 szénatomos alkoxiesoport például a mcioxi-, etoxi-, n-propoxi-, vagy izopropoxi-, n-butoxi- vagy tcrc-butoxi-csoport. 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport például a formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, izobutiril-oxi-csoport. 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport lehet például az acetil-amino-csoport. Az (I) általános képlctű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak; így például stimulálják a mucociliris transzportot a hörgőkben és módosítják a bronchial is és irachvális (hörgő- és légcső-) mirigyek által kiválasztott nyálka viszkoclaszticitásál. Ezek a tulajdonságok a vegyületeket alkalmassá teszik a légutak megbetegedéseinek, például a krónikus bron chilisnek a kezelésére emlősök esetén. A mucociliáris transzport stimulálása bemutatható a béka nyelőcső farmakológiai modelljével. Ebben a rendszerben a részecskék transzportjának sebességéi mérjük a béka nyelőcső csillós epitcliumával (hámjá val) Puchclle és munkatársai szerint [Bull. Physio, path resp. 72, 771-779 (1976)]. Ha a vizsgálandó vegyületek oldatait a béka nyelőcsőre adagoljuk, a transzport sebesség növekedését mérjük. Ez a hatás már akkor is mutatkozik, ha az (I) általános képlctű vegyület oldatait 10'3-104 mólos, vagy még kisebb koncentrációban használjuk. A nyálka minták viszkoclaszticitásának a megváltozását, melyet az (I) általános képletű vegyületek idéznek elő, megmérhetjük egy mikroreométcrrcl C. Marriott szerint [Advances in Experimental Medicine and Biology, 144, 75-84 (1981)]. A nyálkát friss malacgyomor kaparékból nyerjük, és felhasználás előtt biokémiailag tiszü'tjuk. A teszt vcg.yületekct feloldjuk specifikus oldószerekben, desztillált vízben, foszfát pufferten, metanol-víz elegyében vagy DMSO-ban (dimetil-szulfoxid). A nyálka 50 mg alikvotjaihoz 5-10 pl teszt oldatot adunk. A mintákat összekeverjük, centrifugáljuk és 30 percig inkubáljuk, hogy a kölcsönhatás végbemenjen. A mintákat ezután egy oszcilláló golyós mágneses mikroreométer cellájába töltjük és egy 200 pm-es vasgömböt helyezünk centrálisán a mintába, melyet 5 percig állni hagyunk, hogy a relaxáció megtörténjen. A reaológiai viselkedést 25 °C-on értékeljük ki 0,1-20 Hz frekvenciatartományban. A nyálka elasztikus modulusa, G’ megváltozik, előnyösen csökken, de meg is nőhet, az (I) általános képlctű vegyület alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületek nyálkaszabályozó tulajdonságait kiértékelhetjük a „Ussing Chamber Method” alkalmazásával, amit a Respirat. Environ. Exercise Physiol. 49, 1027-1031 (1980) irodalmi hely ismertet. E módszer szerint tengerimalac-légcsődarabokat tartunk életben fiziológiás sóoldatban. A légcsőmirigyek kivezetéseit (nyílásait) egy fénymikroszkópon keresztül figyeljük. A nyálkakibocsátást akár elektromos stimulációval, akár az inkubációs közegbe pilokarpin adagolásával indítjuk meg. A nyálkagömbök számát és felületét egy képmagnóval regisztráljuk. Az (I) általános képlctű vegyületek adagolása az inkubációs közegbe már 104 mólos, vagy még kisebb koncentrációban megváltoztatja a gömbök számát és felületét, ami a nyálkakiválasztásban levő változásra utal. Az (I) általános képletű vegyületeknek a májelhalást (necrosis) megelőző és immunmodulációs tulajdonságaik is vannak. Ezen anyagok májelhalást gátló tulajdonságai demonstrálhatók a galaktóz-amin hepatitis teszttel patkányban és a szén-tctraklorid hepatitis teszttel egérben. Patkányban a galaktózamin hepatitis egy jól ismert modell arra, hogy megbízhatóan reprodukáljuk az emberi vírusos hepatitis morfológiai és biokémiai változásait [K. Decker ct al., Adv. enzyme regül. II, 205 (1973)]. Ha a patkányokat intrapcriioneáiisan vagy orálisan kezeljük az (I) általános képlctű vegyülctck 10- 200 mg/kg közölt változó dózisaival, azok védve van5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
