201918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,-tiadiazol-4-tiolátok előállítására
1 HU 201 918 B 2 A találmány tárgya eljárás új 1,2,3-tiadiazoM-tiolálok előállítására. Ezek a vegyületek antibaktcriális hatással rendelkező új cefalosporánsav-származékok előállításához alkalmazhatók [Id. JP 62 267 228 sz. leírás CA. 110 P 114 556 f (1989)]. A 3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-lio-mcli!]-ccfalosporinok előállítását Graham S. Lewis és munkatársai a Journal of Medical Chemistry, 22 (10), 1214-1218 (1979) helyen ismertetik. A találmány értelmében (3) általános képlett! N3-lioacil-karbazátok és N4-tioacil-szcmikarbazidok, ahol R; jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol a rendcsoport helyettesítője 1-6 szénatomos alkil-csoport, klórvagy fluor-atom vagy Irifluor-mctil-csoport, R2 jelentése amino- vagy 1-3 szenatomos alkoxi-csoport, a (22) általános képlctű N-helycltcsítctt-tiohidrazonsav-észtcrck előállítására alkalmazhatók, amelyek E vagy Z izomer formájában fordulhatnak elő. A (22) képletben Rí és R2 jelentése a fenti, R3 jelentése pedig - CH2CH2CO-OR4 képlett! csoport, ahol R, jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport. Ezek az N-hclycttcsítctt-tiohidrazonsav-észtcrck a (14) általános képlctű alkil-3(l,2,3-tiadiazol-4-il-tio)-propionátok, ahol Rt és R4 jelentése a fenti a (23) általános képlctű előállítására alkalmazhatók. A kapott alkil-3-(l,2,3-tiadiazol-4-il-tio)-propionátok pedig l,2,3-tiadiazol-4-tiolátok előállítására alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti eljárás végtermékei, és amelyeket a (21) általános képlet szemléltet. A képletben Rj jelentése a fenti, és M jelentése nátriumvagy káliumatom. A találmány szerinti eljárást és a kiindulási anyagok előállítását a következő reakcióvázlalokkal szemléltetjük: Az A) reakcióvázlat szerint (1) képlctű S-(2-helyzctben R, csoporttal helyettesített-l-tioxo-ctil)-tio-glikolsavat, ahol R3 jelentése hidrogénatom, fend- vagy 4- -(tcrc-butil)-fenil-csoport, egy (2) képlctű hidrazinnal reagáltatunk, ahol R2’jelentése metoxi- vagy etoxi-csoport, oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban, az elegy forráspontján, így (3) képlctű N3- -tioacil-karbazátot kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk. A B) reakcióvázlat szerint (4) általános képlctű mctil-ketont, ahol R[ jelentése 4-(terc-butil)-fenil-csoport, kén és piperidin jelenlétében hevítünk, így az (5) képlctű piperidin-származékot kapjuk, amelyet szerves oldószerben bróm-ecetsavval reagáltatunk, így a (6) képlctű piperidinium-bromidot kapjuk, amelyet 0 és 35 °C hőmérsékleten alkoholban, hidrogén-szulfiddal reagállatunk, így a (7) képlctű ccctsav-származékot, vagy annak alkil-észterét kapjuk, amelyet (2) képlctű alkil-hidrazin-karboxiláttal reagáltatunk, ahol R2’ jelentése metoxivagy etoxi-csoport, oldószerben, például diklór-mctánban, forrásponthőmérsékleten, így a (3) képlctű N3-tioacil-karbazátot kapjuk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk. A C) reakcióvázlat szerint (8) általános képlctű ccctsavszármazékot, ahol Rí jelentése 4-klór-fcnil-, 4-fluor-fcnil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, forrásponthőmérséklclcn, oldószerben, példáu 1 benzolban, lionil-kloriddal reagáltatunk, íg y a (9) általános képletű acil-klorid-származékot kapjuk, amelyet piridin és éter elcgyében, pipcridinnel reagáltatunk, így a (10) általános képlctű piperidin-származékot kapjuk, amelyet forrásponthőmérséklctcn piridinben, foszfor-pcntaszulfiddal reagáltatunk, így az (5) általános képlctű piperidin-származékot kapjuk, amelyet a B) rcakcióvázlalon bemutatott módon kezelünk tovább. A D) reakcióvázlat szerint (7) általános képlctű ccetsavésztert, ahol Rí jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, (11) általános képlctű szemikarbazid-hidrokloriddal, és vízmentes nátrium-accláttal reagáltatunk etanolban, hevítés közben, így a (3) általános képlctű vegyületct kapjuk, ahol R2” jelentése amino-csoport AzE) rcakcióvázlalszerint(3) általános képien! N3- -tioacil-karbazáí-észtcrt, ahol Rt jelentése I 0 s/.énatomos alkil-, fend-, 4-(tcrc-bulil)-fcnil-, 4-klór-leiül-, 4- -fluor-fcnii- vagy 3-(trifluor-mctd)-fcnil-csoport, R2’ jelentése 1-3 szénatomos alkoxi-csoport, (12) általános képlctű akriláttal, ahol R4 jelentése mctil- vagy etil-csoport, és trictil-aminnal reagáltatunk benzolban, forrásponthőmérséklctcn, így (13) általános képlctű hidrazon-karbonsav-észtert kapunk, E és Z izomer formájában, amelyet forrásponthőmérséklctcn benzolban, lionil-kloriddal reagáltatunk, így (14) általános képlctű [(1,2,3- -liadiazol-4-il)-tio]-propionsav-észtcrt kapunk. Az F) rcakcióvázlal szerint (3) általános képlctű 4- -tioacil-szcmikarbazidot, ahol R! jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, forrásponthőmérséklctcn, acctonban, kálium-karbonáttal és alkil-3-jód-propionáttal reagáltatunk, így (15) általános képlctű hidrazono-propionsavszármazékot kapunk, E és Z izomer formájában, amelyet tionil-kloriddal reagáltatunk diklór-metánban, így (14) általános képlctű 1,2,3-tiadiazol-származékot kapunk. A G) reakcióvázlat szerint (9) általános képlctű acctil-kloridot, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, piridinben és diklór-metánban, (2) általános képlctű alkjl-hidrazin-karboxiláttal reagáltatunk, ahol R2’ jelentése mctil- vagy etil-csoport, a kapott (16) általános képlctű hidrazin-származékot kloroformban, foszfor-pentakloriddal, majd tetrahidrofuránban nátrium- (vagy kálium)-etil- (vagy metil)-propionát-3-tioláttal reagáltatjuk, így (13) általános képlctű vegyületet kapunk, amelyet forrásponthőmérséklctcn, mctilén-kloridban, tionil-kloriddal reagáltatunk, így (14) általános képlctű 1,2,3-tiadiazolt kapunk. A J) reakcióvázlat oltalmi igényünkben szereplő eljárása szerint a (14) általános képletű [(l,2,3-tiadiazol-4- -il)-tio]-propionsav-észtcrt, ahol Rí jelentése a fenti, és R4 jelentése metil- vagy etil-csoport, alkoholban, nátrium- vagy kálium-alkoxiddal reagáltatjuk, így (21) általános képletű terméket kapunk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 3-(1-Tioxo-etil )-karjbazinsav-metil-észter [Q),Ri H,R2’=-OCH3] 129 g S-(l-tioxo-etil)-tioglikolsav-etil-észter, 67,5 g mctil-karbazát és 500 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepárolj uk. Az olajos maradékot nagy vákuumban továbbkoncentráljuk, így sárga olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 500 ml diklór-metánban, és átengedjük hidratált magnézium-szilikát-ágyon, amelyet további diklór-mctánnal mosunk. A kapott világossárga olajat toluol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
