201917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201 917 B 10 patkányból álló csoportoknak, amelyeket előzetesen 20 órán keresztül bezárva tartottunk. Az adagolás után 3 órával apatkányok abdominális aortájából vért veszünk. Kilenc térfogatrész vért összekeverünk egy lérfogatrész 3,8 tömeg/térfogat%-os vizes trinátrium-citrát-oldattal, és a keveréket centrifugáljuk. így felülúszóként trombocitában gazdag plazmát nyerünk („PRP”). Az alsó réteget újra centrifugáljuk, és így felülúszóként trobmocitában szegény plazmát („PPP”) kapunk. A PRP-t ezután PPP-vel hígítjuk, és így 0,8-1 x l(/’/mm3 trombocitaszámot kapunk. 225 pl hígított PEP-oldathoz 25 pl kollagén-oldatot adunk [lásd Biochim. Biophys. Acta., 186, 254 (1969)], és így trombocita-aggregációt indukálunk. A trombocita-aggregáció fokát Bőm módszerével [Nature, 194,927 (1962)] határoztuk meg és a trombocitaaggregációt gátló hatást százalékban kifejezve ebből számítottuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. 1. táblázat Trombocitaaggregációt Vizsgált vegyület gátló hatás %-bart A találmány szerint előállított vegyületek: (-)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-(dimctil-amino)-etil]-8-metil-2,3- -dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-maleát 73 (±)-cisz-2-(4-mctil-fenil)-3-acetoxi-5-[2--(dimetil-amino)-etil]-8-metil-2,3--dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-maleát 79 Ismert vegyület: (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5- -[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3- -dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-maleát 0 Maximális tolerált dózis A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban vagy felületaktív anyagot tartalmazó vízben feloldjuk, és orálisan hím slc-ddy egereknek adagoljuk (mintegy 2 g-ot). A vizsgálandó vegyületek esetén a maximális tolerált dózist úgy definiáljuk, hogy ez az a legnagyobb dózis, amely a 2 napos megfigyelési időtartam alatt egyetlen egér halálát sem okozta. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. 2. táblázat Vizsgált vegyület Maximális tolerált dózis (mg/kg) (-)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5-[2- -(dimetil-arnino)-etil]-8-melil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazcpin-4(5H)-on-malcál >1000 (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acctoxi-5-[2- -(dimetil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazcpin-4(5H)-on-malcát >1000 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-bcnzotiazcpin-szánnazékok, a képletben R' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy győgyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott és X1 jelentése reaktív csoport, egy (III) általános képletű aminnal vagy sójával reagállatunk, a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet győgyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 12.) 2. Eljárás (I) általános képletű 1,5-benzotiazcpin-származékok, a képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénalom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R5 és R6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy győgyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben R',R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű amino-ctanol-származékkal kondcnzáltatunk, a képletben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport vagy szulfocsoport, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet győgyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.08.21.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül 0 és 150 “C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1987.08. 12.) 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy egy tcrcicramint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében az X1 reaktív csoport jelentése halogénatom, vagy alkilszulfonil-oxi-c söpört. (Elsőbbsége: 1987.08.12.) 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminsóként hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot vagy nitrátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.08.12.) 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
