201917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201917 B 8 -4(5H)-on-malcátot kapunk. Op.: 194-197 ”C. Kitermelés: 55,5%. 9. példa 1,71 g (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-8-melil-2,3- -dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 30 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 2,35 g por alakú káliumkarbonátot és 1,12 g 2-(dimetil-amino)-etil-metánszulfonát-hidrokloridot, és az clegyet 10 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szűrlethez 10%-os sósavat és etil-aeetátot adunk, és 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot malcáttá alakítjuk és ctanolból átkristályosítjuk. így 2,31 g (+)-cisz-2-(4-metil-fcnil)-3-acetoxi-5-[2-dimetil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazcpin-4(5H)-on -maleátot kapunk. Kitermelés: 87,2%. Op.: 174-197 ”C (bomlik). 10. példa 3,06 g (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3- -dihidro-l,5-bcnzotiazepin-4(5H)-on 60 ml dimctil-szulfoxiddal készített oldatához hozzáadunk 1,10 g kálium-hidroxidot jeges hűtés közben, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 213 mg 2-(dimetil-amino)-etil-metánszulfonát-hidrokloridot adunk az elegyhez, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az clegyet kloroform/dietil-étcr 1: 1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot clil-acetátból átkristályosítjuk és ,87 g (+)-cisz-2- -(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-ctil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 77,1%. Op.: 142-143 °C. 11. példa 3,50 g (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-8-metil-2,3- -dihidro-l,5-bcnzotiazepin-4(5H)-on 70 ml acetonnal és 0,7 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 5,65 g kálium-karbonátot, és 2,53 g 2-(dimetil-amino)-etil-metánszulfonát-hidrokloridot. A reakcióelegyet ezután 20 órán keresztül refluxáltatjuk. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet besűrítjük, a maradékhoz 10%-os sósavat és etil-acetátot adunk. A szerves fázist 10%-os sósavval extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bcpáioljuk. A maradékot etil-acetát/n-hexán keverékéből átkristályosítjuk, és így 3,28 g (+)-cisz-2-(4-metil-feniI)-3-hidroxi-5-[2-(dimetiI-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazcpin-4(5H)-ont kapunk. Kitermelés: 75,7%. Op.: 142-143 "C. 12. példa A 9. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogya2-(dimetil-amino)-etil-metánszulfonát-hidroklorid helyett 2-(dimeűl-amino)-etiI-benzolszulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. így (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acctoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etiiJ-8-metil-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Op.: 127-131 'C (bomlik). 13. példa A 9. példában leírl módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-(dimetil-amino)-etil-metán-szulfonát-hidroklorid helyett 2-(dimetil-amino)-etil-toluol-szulfonát-hidrokloridot alkalmazunk. (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3- -acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A termék fizikai tulajdonságai megegyeznek a 13. példa termékének fizikai tulajdonságaival. 14. példa A 9. példában leírt módon, de 2-(dimetil-amino)-etil-metán-szulfonát-hidroklorid helyett 2-(dimetil-amino)-etil-szulfátot alkalmazva (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimctil-amino)-etil]-8-mctil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A termék fizikai állandói megegyeznek a 13. példában kapott termék fizikai állandóival. 15-19. példák A 7-11. példában leírt módon, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 15. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-ctil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-perklorát-hidrát. Op.: 120-122 'C. 16. példa (+)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etiI]-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidrobromid. Op.: 151-152 °C. 17. példa (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid. A termék fizikai állandói megegyeznek az 5. példában előállított termék fizikai állandóival. 18. példa (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-melil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát. Op.: 179-180 °C (etanolból átkrislályosítva). [a] : +88,2* (c = 0,288 metanol). 19. példa (-)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-ami-no)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-oxalát. A termék fizikai állandóit lásd a 6. példánál. Farmakológiai vizsgálatok Kollagén-indukált trombocia-aggregáció gátlásának vizsgálata ex vivo kísérletben patkányoknál A találmány szerint előállított vegyület oldatát 30 mg/kg dózisban orálisan adagoljuk 5 vagy 6 Sprague-Dawley 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
