201917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 917 B 6-metil-2,3-dihidro-l,5-bcnzoüazcpin-4(5H)-ont kapunk. Op.: 164,5-165,5 *C. 3. példa (1) 4 ml ecetsavanhidrid és 1 csepp piridin keverékéhez hozzáadunk 586 mg (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5-(-2-klór-etil-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on és (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5- -(2-bróm-etil-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on keveréket, és az elegyet 100 °C-on kevertetjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledeszlilláljuk. A maradékot toluolban oldjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 526 mg terméket kapunk, amely (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3- -acctoxi-5-(2-klór-etil(+)-8-metil-2,3-dihidro-l,5-ben zotiazepin-4(5H)-on és (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3- -acetoxi-5-(2-bróm-ctil)-8-metil-2,3-dihidro-l,5-bcnzotiazcpin-4(5H)-on keveréke. (2) A 3/(1) példában kapott terméket 51%-os dimetilamin-toluol-oldatot és dimetil-formamidot az 1/(2) példában leírt módon rcagáltatjuk, és így (+)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acctoxi-5-[2-(dimetil-amino)-ctil]-8-mctil-2,3-dihidro-l,5-bcnzoliazcpin-4(5H)-ont kapunk. A termékből maleátol készítünk, és etanolból álkristályosítjuk. Op.: 194-197 *C (bomlik.) [a] d :+ 83,7' (c = 0,362 metanol). Oxalát: op.: 179-180 °C (etanolból álkrislályosítva) [a] d : + 88,2° (c = 0,288 metanol). 4-6. példák Az 1-3. példában leírt módon, megfelelően helyettesített kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk elő: 4. példa (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetilamino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on. Op.: 142-143 'C (etil-acelátból átkristályosítva). 5. példa (±)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acctoxi-5-[2-(dimctil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4 (5H)-on-hidroklorid. Op: 184-186 °C (izopropanol és éter keverékéből átkristályosítva). Ha ezt a terméket accton és izopropil-éter keverékéből kristályosítjuk át, akkor olvadáspontja 190-192 'C, tehát polimorf kristályokról van szó. A termék fumarátja: op.: 196,5-198,5 'C (bomlik, izopropanolból átkristályosítva). A termék malcátja: op.: 173,5—175,5 °C (bomlik, etanolból átkristályosítva). Ha ezt a terméket metanolból kristályosítjuk át, olvadáspontja 172,5-174 °C és ha vízből kristályosítjuk át, akkor 191,9 °C-on olvadó kristályokat kapunk, tehát polimorf kristályokról van szó. A termék metánszulfonátja: op.: 124-128 'C (izopropanolból átkristályosítva). 6. példa (-)-cisz-2-(4-metil-fenil)-3-acetoxi-5-[2-dimetil--amino)-etil]-8-mctil-2,3-dihidro-l,5-bcnzotiazepin-4(5H)-on-oxalát. Op.: 179,5-181 “C (bomlik, etanolból átkristályosítva). [a] o : -83,3' (c = 0,333 metanol). A termék maleátja: op.: 195-197,5 °C (bomlik, ctanolból átkristályosítva). [a] d : -83,6' (c = 0,50 metanol). A termék fumarátja: op.: 210,5-212,5 °C (bomlik, etanolból átkristályosítva). [a] d : -91,3” (c = 0,323, metanol). A termék L-(+)-tartarátja: op.: 140-143 °C (ctanol és éter keverékéből átkristályosítva). Példák a második eljárásváltozathoz 7. példa 2,8 g (+)-cisz-2-(4-mctil-fenil)-3-acetoxi-8-metil-2,3- -dihidro-l,5-bcnzotiazcpin-4(5H)-on és 2,38gtrifcnil-foszfin 80 ml diklórmctánnal készített oldatához 20 perc alatt hozzáadjuk 805 mg 2-dimctilamino-etanol 15 ml diklór-mctánnal készített oldalát, majd újabb 20 perc alatt 1,57 gdietil-azo-dikarboxilát 15 mldiklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten. A reakcióelegyct 20 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A szűrletct 10%-os sósavval extraháljuk, majd a vizes fázist kálium-karbonáttal lúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolj uk. A maradékot malcáttá alakítjuk, majd etanolból álkristályosítjuk, így 3,52 g (+)-cisz-2-(4-metil-fcnil)-3-acetoxi-5-[2-(dimctil-amino)-etil]-8-metil-2,3-dihidro-l,5-benzotiaze pin-4(5H)-on-maleátot kapunk. Kitermelés: 81,2%. Op.: 194-197 'C (bomlik). [a] d : +83,7' (c = 0,362 metanol). 8. példa 391 mg 2-(dimetil-amino)-etanol és 176 mg 60%-os nátrium-hidrid elegyét 15 ml dime ti 1 -formám i dban szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Ezután -40 'Cion hozzáadunk 872 mg szulfuril-diimidazolt, és a reakcióclcgyct ugyanazon hőmérsékleten további egy órán keresztül kevertetjük. Ekkor -40 'C-on 1,0 g (+)-cisz-2- -(4-mctil-fenil)-3-acetoxi-8-metil-2,3-dihidro-1,5-bcnzotiazepin-4(5H)-on6m!dimctil-formantiddal készített oldalát adjulc az elegyhez, majd fokozatos felmelegítés után a rcakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órán keresztül. A reakció befejeződése után metanolt és kloroformot adunk a rcakcióelegyhez, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Először kloroform/etanol 20 : 1 arányú keverékével eluálva eltávolítjuk a kiindulási laktámot, majd az olajos terméket malcáttá alakítjuk, és etanolból átkristályosíljuk. így 860 mg (+)-cisz-2-(4-mctil-fenil)-3-acetoxi-5-[2-dimetil-amino)-etil]-8-mctil-2,3-dihidro-l,5-bcnzotiazepin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
