201916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201 916 A 4 előbb adtuk ugyancsak orálisan. A/, értékelést a kontrollcsoporthoz viszonyítva végeztük. A vizsgálatok eredményei: indomcthacinnal kiváltott fekély esetében a találmány szerinti vegyület 5 mg/kg dózisban 80%-kal, aszpirinnel kiváltott féké- 5 lyek esetében ugyancsak 50 mg/kg dózisban 90%-kal gátolja a fekélyek kialakulását. Ugyanezen vizsgálat esetén meghatároztuk a Sucralfat kontrollvcgyülct hatását: ED» = 52 mg/kg. A vegyülctck 400 mg/kg egyszeri dózisa semmiféle 10 toxikus tüneteket nem okozott. Az (1) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve 15 gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, oliváolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos 20 gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon 25 belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos mód- 30 szerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilczésnek is alávethetjük. 35 Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példák szemléltetik: L példa Általános példa a (II) általános képletű N-fenilmetil- 40 -ciszteaminok és a (III) általános képletű ketén-S,S-dimetilacetálok reakciójának végrehajtására Visszafolyatós hűtővel ellátott gömblombikba bemérünk 0,1 mól (II) általános képletű N-k ndmetil-ciszteamin-származékot, 150 ml oldószert, 0,1 mól (III) általá- 45 nos képletű kctén-S,S-dimetilaceiál-szarinazékot, majd az elegyet rcfluxáltatni kezdjük. A rcfluxállalást a metilmcrkaplán-gáz fejlődése befejeződése után 30 perccel állítjuk le. A reakcióelegyet lehűtve a termék leszűrhető, vagy az oldószer lehajtása után a maradékot más oldószer alatt (pl. dictiiéter) megszilárdítjuk, átkristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az egyes vegyületeknél alkalmazott feldolgozási módot a táblázatban feltűntettük. 2. példa Általános példa a (II) általános képletű N-fenilmetil-ciszteaminok és a (IV) általános képletű acetonitril-származékok reakciójának végrehajtására Visszafolyatós hűtővel ellátott gömblombikba bemérünk 0,1 mól (II) általános képletű N-fenilmetil-ciszteamin-származékot, 30 ml alkoholt és 0,1 mól (IV) általános képletű acctonitril-származékot, majd az elegyet refluxáltatjuk míg átalakul. A reakcióelegyet lehűtve a termék vagy megszilárdítás után kiszűrhető, vagy az oldószer lehajtása után kiszűrhető, vagy az oldószer lehajtása után más oldószer alatt (pl. éter) megszilárdítható. Az így nyert nyerstermék átkristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel tisztítható. Az egyes vegyületeknél alkalmazott feldolgozási módot a táblázatban feltűntettük. A fenti példákban megadott módszerekkel előállítható vegyületeket a táblázat szemlélteti. A példákban szereplő vegyületek nevei a következő: 1. példa: a-metoxikarbonil-3-feniImetil-A2(a)-tiazolidinecetsav-metil-észter 2. példa: a-ciano-3-fenilmctil-A2(a)-tiazolidinecetsav-mctil-észter 3. példa: a-ciano-3-fenilmetil-A2(a)-tiazolidinecet-sav-etil-észter 4. példa: <x-diano-3-fenilmetil-A2(a)-tiazolidinecctsav-amid 5. példa: l-fenil-2-(3-fenilmetil-2-tiazolidinilidén)-etanon 6. példa: a-ciano-3-(4-metil-fenilmetil)-A2(oc)tiazolidinecetsav-amid 7. példa: a-ciano-3-(4-metoxi-fenilmetil)-A2(a)-tiazolidinecetsav-amid 8. példa: a-ciano-3-(2-klór-fenilmetil)-A2(a)-tiazolidinecetsav-amid 9. példa: <x-ciano-3-(3-klór-fenilmctil)-A2(a)-tiazolidinccetsav-amid 10. példa: 3-fcnilmetil-A2(a)-tiazolidinecetsav--etil-észter 11. példa: 3-fenilmetil-A2(a)-tiazolidinecetsav-mclil-észter Módszer Feldolgozás R1 R2 K Reakcióidő Termelés Olvadás- IR NMR (oldószer) % pont °C (átkrist.;) összegképlet (molsúly) bepárlás, el- H dörzsölés dietiléterrel, átkristályosítás EtOH-ból-CO2CH3-CO2CH3 3 óra 80 (metanol) 89 1710 2,9ppm(t,2H) 1660 3,6ppm(t,2H) (etanol) 4,4ppm(s,2H) 7,2ppm(s,5H) C15H17NO4S 1185 3,öp lehűtés utáni H szűrés-CN-CO2CH3 1,5 óra 72% (etanol) 136-137 (toluol) 2210 2,9ppm(t,2H) 1690 3,7ppm(s,3H) 1530 3,7ppm(t,2H) 5,0ppm(s,2H) 7,2ppm(s,5H) C14H14N2O2S 274,34 3
