201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
13 HU 201 915 B 14 végezzük, m-klór-pcrbenzoesav-fcleslcggcl, akkor metil-szulfonil-acetoniirilt kapunk. 1 g (3,8 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fenil)-2-oxo-oxazoIidin-5-il-mctil]-acetamidot, 0,4 g (3,8 mmól) mctilszulfinil-acetonitrilt, 3 csepp piperidint és 10 csepp ecetsavat elegyítünk 50 ml száraz benzolban, majd a reakcióelegycl visszafolyaló hűtő alatt egy éjszakán keresztül forraljuk, és a reakcióban keletkező vizet Dean Stark csapdával eltávolítjuk. Hűtéssel szilárd csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk és n-butil-klorid/acctonitril elegyből egyszer átkristályosítunk. Az átkristályosításhoz akü'vszenet használunk. A kívánt termék halványsárga szilárd anyag. 5 Kitermelés: 0,74 g (83%). Op.: 158,5-160‘C. A következő II. táblázatban felsorolt vegyülctekct a 13-15. és a későbbi 16-19. példa szerinti eljárással kapjuk. II. táblázat (I) általános képletü vegyületek Példa száma Rí Rz R3 R? B isomer Op. (*C) 13 H-NO2 H H-NHCOCH3 1 216-218 14 H-NO2-CH3 H-NHCOCH3 1 151,5-152,5 15 H NCCH3SOH-NHCOCH3 1 158,5-160 16 H-CO2C2H5 H H-NHCOCH3 1 135-136 17 CH3-CONH2 H H-NHCOCH3 1 203-204 18 H-SOCH3 H H-NHCOCH3 1 62-69 19 H-CHO H H-NHCOCH3 I 203-204 20 H NCNCH-NHCOCH3 1 188,5-190,0 21 H NC-SO2CH3 H-NHCOCH3 1 222-223 22 H Ac Ac H-NHCOCH3 1 151-152 23 H-NO2-C2H5 H-NHCOCH3 1 155-156 24 H-NO2-JI-C3H7 H-NHCOCH3 1 132,5-133,5 25 H-SO2CH3-CO2C2H5 H-NHCOCH3 1 151,5-152,5 26 H-SOCH3-CO2C2H5 H-nhcochj 1 95-99 16. példa (l)-N-[3-[4-(E-2-Karbetoxi-ctcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mclil} -acctamid előállítása [(I): R, = R3 = R7 = H, R2=-COAH5, B=-NHCOCH3] 10 ml dimctil-formamidban 0,175 g (4,38 mmól) nátrium-hidridet (60%-os ásványolajban készített diszperzió) szuszpcndálunk, és hozzáadunk 0,984 g (4,38 mmól) trictil-foszfon-acctátot. Az adagolást 0- 5 *C hőmérsékleten 15 perc alatt cseppenként végezzük. Miután a hidrogéngázfejlődés befejeződik, az elegye! 30 percig keverjük, és egy adagban hozzáadunk 1 g (3,8 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fenil)-2-oxo-oxazo- Udin-5-il-mctil]-acetamidot. A rcakcióclegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán keresztül keveijük. Hozzáadunk 5 ml jeges vizet, majd az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot izopropanol-metilénklorid-elcgyből átkrislályosítjuk. így színtelen anyagot kapunk. Kitermelés: 0,25 g (22%) (l)-N-[3-[4-(E-3-karbctoxi-etcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil}-acetamid. Op.: 135-136 *C. 17. példa (l)-N-[3-[4-(E-l-Mctil-2-karboxamido-etcnil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acctamid előállítása [(I): R, = CHj, R2 = -CONH2, R3 = R7 = H, B = = -NHCOCHj] A Ravindranathan és munkatársai által kidolgozott módszer szerint (J. Org. Chcm. 47,4812 [1982]) réz(0)-katalizátort állítunk elő. 6,0 g réz(0)-katalizátort, 4,8 g (16 mmól) (l)-N-[3-[4-(E-l-mclil-2-ciano-etcnil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mclil]-acctamidot (I; R, = = metil, R2 = ciano, R3 = R7 = hidrogénatom, B = = -NHCOCHj), 100 ml vizet és 100 ml glimet visszafolyató hűtő alatt nitrogén-atmoszférában 8 órán keresztül forralunk. A katalizátort a forró elegyből szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlctct csökkentett nyomáson belöményítjük, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tiszülunk. így 3,98 g (78%) (l)-N-{3-[4-(E-l-metil-2-karboxamido-etcniI)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil}-acctamidot kapunk. Op.: 203,0 - 204,0 'C. 18. példa (l)-N-{3-[4-(2-Mctilszulfinil-etenil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mclil}-acctamid előállítása [(I): Rj = R3 = R7 = H, R2 = -SOCH3, B = -NHCOCH3] 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,22 g (5,72 mmól) mctilszulfinil-mctil-dietil-foszfonátot [előállítás a következő irodalom szerint: M. Nikolajczyk és A. Zaotorski, Synthesis, 669 (1973)] és az oldatot -78 *C hőmérsékletre hűljük, így hozzáadunk 3,57 ml (5,72 mmól) n-butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat). A rcakcióclegyet 2 órán keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2 óra alatt tetrahidrofuránban oldott 1,5 g (5,72 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fcnil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acctamidot A rcakcióclcgyct az adagolás után 3 órán keresztül keverjük. Hagyjuk, hogy a rcakcióclegy szobahőmérsékletre melegedjen, és a keverést néhány órán keresztül folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot vízben feloldjuk, majd mctilén-kloriddal cxtraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyers maradékot szilikagélcn oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 275 mg (15% kitermelés) színtelen szilárd anyagot kapunk. A termék 35 40 45 50 55 60 65 8
