201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
15 HU 201915 B 16 (l)-N-{3-[4-(2-metilszilfinil-eteniI)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acctamid. Op.: 62-69 *C. 19. példa (l)-N-{3-[4-(E-2-FormiI-etenil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil) -acetamid előállítása [(I): R, = R3 = R7 = H, R2 = -CHO, B = -NHCOCH3] 200 ml glimhcz 5 g (11,6 mmól) (l,3-dioxolán-2-il-mctil)-trifenil-foszfónium-bromidot adunk, majd az 10 elcgyhez adunk 7,5 ml 1,55 M n-butil-lítiumot. Az adagolást 0 *C hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az elegyhez adunk egy adagban 0 ‘C hőmérsékleten 3 g (11,4 mmól) (l)-N-[3-(4-formil-fcnil)-2-oxo-oxa- 15 zolidin-5-il-mctil]-acctamidot, majd 1 órán keresztül enyhe melegítés közben rcfluxáltatjuk, és a rcakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A keletkező sötétbarna majdnem tiszta oldatot, amelynek az alján barna mézga található, leöntjük, majd éterrel, azután vízzel összekeverjük, és 100 ml acctonban feloldjuk. Az oldathoz adunk 10 csepp 6 M 5 sósavas oldatot, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, vízzel szuszpendáljuk, így sárgásbama/bama szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml acetonitrillcl kezelünk, és 100 ml éterrel hígítunk. így 0,99 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. A terméket 20 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. (Az acetonitril aktívszenet tartalmaz.) Ily módon sárgásbarna tűkristályokat kapunk. Kitermelés 0,71 g (22%) (l)-N-{3-[4- -(E-2-formil-etenil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamid. Op.: 203-204 *C. A következő III. táblázatban felsorolt vegyületeket a 19. példában megadott eljárás szerint állítjuk elő. III. táblázat (/') Példa száma R? B n X izomer op. oc) 27 H-NHCOCH3 2 CH2 El 207-208 28 CH3-NHCOCH3 3 CH2 £1 29 H-NHCOCH3 3 CH2 El 118-121 30 H-NHCOCH3 2 0 £1 119-122 31. példa (l)-N-{3-[4-(3-Oxo-l-ciklohcxcn-l-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metiI} -acctamid előállítása [(I): R, és R2 -(CH^CO-, R3 =R7 = H, B = -NHCOCH3] A rész (1)-N- (3-[4-(3-Dimetilamino-1 -oxo-propil)-fenil]-2-o xo-oxazolidin-5-iI-mctil) -acctamid előállítása Jeges fürdőn 0-5 *C hőmérsékleten nitrogéngáz áramban 20 ml triíluor-ecetsavhoz 2,70 ml N,N,N,,N’-telrametil-diamino-mctánt adunk, majd 5,0 g (l)-N-{3- -[4-(l-oxo-etil)-fcnil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-mctil}-acctamidot. Hagyjuk, hogy a reakcióclegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd 24 órán keresztül 50 'C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk. A terméket etil-acetáltal extraháljuk, majd magnéziumszulfáttal víztelenítjük az oldatot és vákuumban bepároljuk. így 3,30 g (55% kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. B rész 0,48 g 50%-os nátrium-hidridhez nitrogéngáz atmoszférában 10 ml glimet, majd pipettával 1,10 ml mctil-accto-acetátot adunk. A nátrium-hidrid-oldatot ásványolajban készítjük (petróleum-éterrel történő dekantálással olajmentesre mossuk). A reakcióelegyet keverjük, amíg a hidrogénfejlődés tart, majd az összes nátrium-hidrid elreagál. Ezután a reakcióelcgyhez 15 ml glimben oldott 3,33 g A részben kapott terméket adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük; 15 perc múlva élénksárga színű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ekvivalens mennyiségű száraz acctonitrillel hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán keresztül melegítjük. Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd a glimet vákuumban eltávolítjuk. A mara-30 dékot etil-acetátban feloldjuk, szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat, amelyet vízzel mosunk, szárítunk és etanolból átkristályosítunk. így 0,15 g (5% kitermelés) (1)-N- {3-[4-(3-oxo-1 -ciklohexén-1 -il)-fenil] - -2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamidot kapunk. 35 Op.: 205,5-207 *C (bomlik). Adagolási formák A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vegyületeket bármilyen úton adagolhatjuk, 40 amellyel a hatóanyagot a hatáshellyel érintkezésbe hozhatjuk. Ezeket alkalmazhatjuk hagyományos módon egyéb gyógyszerekkel együtt, alkalmazhatjuk önmagában gyógyászati készítményként, vagy egyéb gyógyászaü készítményekkel kombinálva. Adagolhatjuk ön- 45 magukban, azonban általában a választott adagolási módtól és a standard gyógyászati gyakorlattól függően gyógyászati hordozóanyagokkal együtt. Az adagolás függ az adott szer gyógyászati jellegétől, és az adagolás módjától és útjától; a beteg korától, 50 egészségi állapotától és testtömegétől; a szimptóma természetétől és mértékétől; az egyéb kezelési fajtától; a kezelés gyakoriságától; és a kívánt hatástól. Rendszerint a napi dózis 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyag. Ha a találmány szerinti eljárással előállított 55 leghatásosabb vegyülctet alkalmazzuk, akkor 1 nap 1 kg-ra számítva 5-15, előnyösen 5-7,5 mg-ot adagolunk, amelyet napi dózisra osztva 2-4-szer adagolunk, vagy olyan formát alkalmazunk, amelyből a hatóanyag hosszú idő alatt szabadul fel, és így a kívánt hatást 60 elérjük. Ezeket a készítményeket alkalmazhatjuk parenterálisan is. Embereknél a kívánt gyógyászati hatást úgy érhetjük el, ha 1 kg testtömegre számítva 5-20 mg hatóanyagot alkalmazunk orálisan, amikoris a hatóanyagot dózisok- 65 ra osztva naponta 2-4-szer adagoljuk. Az adagot növel-9
