201914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolinon- és imidazolintion- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201 914 B

8

fázist szárítjuk, és dictil-c torból történő kristályosítással 0,85 g cím szerinti vegyülotoi kapunk.

Kitermelés: 51,2%

■H-NMR (CDC13): 8 = 3,6 (s, 3H. CM,); 6,5 (dd, 1H, CH-CHO); 7,0 7,5 (m, 10M, aromás-H, CH); 9,5 (d, 1H, Cl 10) ppm.

6. példa

Metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-mclil-3-fcnil-4-imidazolin-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hcpl-6-cnoát

(6) képletű vegyület

14 ml tetrahidrofuránban szuszpcndálunk 135 mg (5,6 mmól) nátrium-hidridet cs mtrogcngá/. atmoszférában -5 'C hőmérsékleten hoz/ácsepcgtetünk 0,59 ml (5,4 mmól) acet-ecetsav-metil-észtert. 15 perc múlva -5 *C hőmérsékleten hozzácscpcgtctünk n-hexánban készített 15%-os n-bulil-lítiumból 4,0 ml-t (5,6 mmól) és az elegyet 15 percig keverjük, és hozzáadunk 20 ml tetrahidrofuránban oldott 1,3 (5,9 mmól) cink-bromidot, az elegyet 15 percig keverjük, és hozzáadunk 6 ml tetrahidrofuránban oldott 5. példa szerint kapott vegyületből0,6g (1,8 mmól) mennyiséget. 30 perc múlva -5 ‘C hőmérsékleten a reakcióelegyet ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk, diklór-metánnal háromszor mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után, valamint a maradéknak petroléterrel történő mosása után 380 mg cím szerinti anyagot kapunk. Kitermelés: 48%.

'H-NMR (CDC13: 5 = 2,7; 3,0 (2d, 2H, CH,); 3,5 (s, 5H, NCH3, CH2C=0); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,65 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHO); 6,4 (d, 1H, CH); 6,9-7,4 (m, 9H, aromás-H) ppm.

7. példa \

Metil-erilro-(E)-3,5-dihidroxi-7-[4-(4-fluor-fenil)-l--metil-3-fenil-4-imidazolin-2-on-5-il]-hept-6-enoát

(7) képletű vegyület

350 mg (0,8 mmól) 6. példa szerint kapott vegyületet és 1,12 ml (1,12 mmól) trietil-boránt (1 m tetra-hidrofuránban) feloldunk 7 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegybe levegőt fuvatunk 5 percig, majd -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 42,3 mg (1,12 mmól) nátrium-bórhidridet, és lassan hozzáadagolunk 0,76 ml metanolt, majd 30 percig -30 °C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 3 ml 30%-os hidrogén-perox id oldat és 6,5 ml víz clcgyét, miközben ügyelünk, hogy a reakcióé légy hőmérséklete a 0 ‘C-ot ne lépje túl, majd a reakcióelegyet 30 perc múlva vízzel hígítjuk, etil-aceiáttal háromszor mossuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és szilikagélen (etil-acetát) történő kromatografálással 60 mg cím szerinti anyagot kapunk. Kitermelés: 17%.

■H-NMR (CDC13: 5 = 1,6 (m, 2H, CH,); 2,5 (m, 2H, CH2C=0); 3,4 (s, 3H, NHC3); 3,7 (s, .3H, CHj); 4,2 (br, 1H, CHOH); 4,4 (br, 1H, CHOH); 5,9 (dd, 1H, CHCHOH); 6,3 (d, 1H, CH); 6,8-7,5 (m, 9H, aromás-H) ppm.

8. példa

2-(/N-Benzil/-izopropil-amino)-l-(4-fluor-fenil)-l-oxo-1 -etán-hidroklorid

(8) képletű vegyület

Az 1. példa szerinti módon 55 g (0,25 mól) a-brótn-4-fluor-acetofenonból és 78 g (0,52 mól) /N-izopropil/-benzilaminból, 46,9 g 2-(/N-benzil/-izopropil-amino)- l-(4-fluor-fenil)-1 -oxo-1 -etán-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés: 57,5%.

■H-NMR (DMSO): 6 = 1,4 (dd, 6H, CH3); 3,8 (m, 1H, CH); 4,4 (m, 2H, CHj); 5,0 (m, 2H, CH2C=0); 7,2-8,0 (m, 9H, aromás-H) ppm.

9. példa

l-(4-Fluor-fenil)-2-(izopropil-amino)-l-oxo-etán-hidroklorid

(9) képletű vegyület

A2. példa szerinti módon 44,8 g (0,14 mól) 8. példában előállított vegyületből 25,7 g l-(4-fluor-fenil)-2- -(izopropil-amino)- 1-oxo-etán-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 79,8%.

■H-NMR (DMSO): 8 = 1,3 (d, 6H, CH,); 3,4 (m, 1H, CH); 4,8 (br, 2H, CH,); 7,4-8,3 (m, 4H, aromás-H) ppm.

10. példa

N-[2-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-etil] -N-izopropil-N ’ -fenil-karbamid

(10) képletű vegyület

A 3. példa szerinti módon 7,0 g (30,2 mmól) 9. példa szerint kapott vegyületből és 3,05 (30,2 mmól) fenil-izocianátból 6,3 N-[2-(4-fluor-fenil)-2-oxo-etil]-N-izopropil-N’-fenil-karbamidot kapunk.

Kitermelés: 66,4%.

■H-NMR (CDC1,): 8 = 1,2 (dd, 6H, CH3); 2,9 (s, 1H, NH); 3,5 (dd, 2H, CH,); 4,35 (m, 1H, CH); 6,9-7,6 (m, 9H, aromás-H) ppm.

11. példa

4-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-on

(11) képletű vegyület

A4, példa szerinti módon 5,3 g (16,9 mmól) 10. példa szerinti vegyületből 4,6 g 4-(4-fluor-fcnil)-l-izopropil-3-fcnil-4-imidazolin-2-ont állítunk elő.

Kitermelés: 91,9%. *

■H-NMR (CDCI3): 8 = 1,4 (d, 6H, CH3); 4,5 (m, 1H, CH); 6,45 (s, 1H, CH); 6,8-7,4 (m, 9H, aromás-H), ppm.

12. példa

(E)-3-[4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fcniM-imidazol

in-2-on-5-il]-prop-2-enal

(12) képletű vegyület

Az 5. példa szerinti módon 2,0 g (6,8 mmól) 11. példa szerint előállított vegyületből 1,6 g (E)-3-[4-(4-fluor-feniI)-l-iz.opropil-3-feniM-imidazolin-2-on-5-il]-prop-2-cnalt állítunk elő. Kitermelés: 67,7%.

■H-NMR (CDC13: 8 = 1,6 (d, 6H, CH3); 4,6 (m, 1H, CH); 6,2 (dd, 1H, CHCHO); 6,9-7,4 (m, 10H, aromás-H, CH); 9,4 (d, 1H, CO) ppm.

13. példa

Mctil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-3-fenil-4--imidazolin-2-on-5-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát

(13) képletű vegyület

A 6. példa szerinti módon 0,8 g (23 mmól) 12. példa szerint előállított vegyületből 1,1 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (diklór-mctán/metanol = 10:1), és így 0,8 g metil-(E)-7-[4-(4- -fluor-fenil)-1 -izopropil-3-fenil-4-imidazolin-2-on-5- -il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoátot kapunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5