201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 201 913 B 18 amint 20 ml xilolban 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bcpároljuk, majd az anyagot diklór-metán segítségével tízszeres mennyiségű „Florisil”-en keresztül szűrjük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az anyagnak diklór-metán és n-hexán clcgyből végzett kristályosításával N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 °C) kapunk. 19. példa 1,8 g (10 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-formamidint, 1,9 g (11 mmól) propil-jodidot és 1,5 g (11 mmól) kálium-karbonátot 30 ml abszolút ctanolban 80 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridba felvesszük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket kromatografálással tisztítjuk. Az anyagot végül metilén-diklorid-éter elegyből kristályosítjuk és így N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 °C) kapunk. 20. példa Az N-(2-hidroxi-6-piridil)-formamidint, illetve N(2-piridon-6-il)-formamidint a 14. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani, melynek során 1,8 g (10 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidinből, valamint 40 ml ammóniával telített etanolból indulunk ki és a reakciót 60 °C-on végezzük. 21. példa Az 1-20. példák bármelyikében leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyületeket lehet előállítani: N-(2-hidroxi-3-mctil-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin, illetve N-(3-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)--formamidin, N-(5-trifluor-mctil-2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil-formamidin, illetve N-(5-tirfluor-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)--formamidin, N-(4-klór-2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin, illetve N-(4-klór-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin. 22. példa Tablettánként 50 mg hatóanyagot, mint például N -(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot tartalmazó tablettázott gyógyszerkészítményt az alábbi előírás szerint lehet előállítani: összetétel (10 000 tablettához) Hatóanyag 500,0 g Laktóz 500,0 g Burgonyakeményítő 352,0 g Zselatin 8,0 g Talkum 60,0 g Magnézium-sztearát 10,0 g S zilícium-dioxid (nagy diszperzitású) 20,0 g Etanol q.s A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakcményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben rovátkákkal is elláthatjuk. 23. példa Egyenként 100-100 mg hatóanyagot, mint például N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’ ,N’ -di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’J4’-di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet készíteni: Összetétel (1000 tablettához) Hatóanyag 100,00 g Laktóz 100,00 g Kukoricakeményítő 70,00 g Talkum 8,50 g Kalcium-sztearát 1,50 g Hidroxi-propil-metilcellulóz 2,36 g Sellak 0,64 g Víz q.s. Metilén-diklorid q.s. A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítő, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeverjük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a metilén-dikloridban oldott hidroxi-propil-metilcellulózzal és scllakkal történő kezelés útján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg. 24. példa A 22. és 23. példákban leírtakkal analóg módon olyan tablettákat, illetve lakkal bevont tablettákat készítünk, melyek hatóanyagként a találmány szerinti bármelyik más vegyületet, így például az 1-21. példákban ismertetett vegyületek közül bármelyiket tartalmaznak. 25. példa A 14. példában leírtakkal analóg módon 6,84 g (40 mmól) 2-naftil-etil-aminból és 3,24 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N’-ciano-formamidinből 30 ml 60%-os vizes dioxánban az N-(2-piridon-6-il)-N’-(2- -naftil-etil)-formamidint állítjuk elő. O.p. 192-193 °C. 26. példa A 18. példában leírtakkal analóg módon 3,3 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-N,N’-dimetil-formamidinből és 7,9 g (40 mmól) dibcnzil-aminból kiindulva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
