201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201 913 B 20 az N-(2-piridon-6-il)-N,N’-dibenzil-formamidint állítjuk elő. O.p. 174-175 ’C. A példák szerinti előállítási eljárásokban kb. 30- 90%-os kitermelések érhelők el, ezek az értékek azonban optimalizálással növelhetők. 27. példa A4, példához hasonlóan 3,6 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-tio-metil-észtert cs 4 g (40 mmól) di(n-propil)-amint 20 ml toluolban 1 órán át kevertetünk. így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n- - propil-acctamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’- - di(n-propil)-acetamidint kapunk; o.p.: 140-141 *C. Akiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő. 3,04 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-acetamid és 4,85 g (12 mmól) Lawesson-reagens-2,4-bisz(4-metoxi-fenil)l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid - keverékét 50 ml toluolban 3 óra alatt vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. Az így tisztított anyagot 50 ml száraz tetrahidrofuránban felvesszük és 6,3 ml (100 mmól) metil-jodiddal 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, Sárga viszkózus olaj alakjában N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-tio-metil-észtert kapunk. 28. példa A 4. példához hasonlóan 3,4 g (20 mmól) N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-kloridot és 5 g (50 mmól) di(n-propil)-amint 20 ml xilolban kevertetünk. így N-(2- -hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N\N’-di(n-propil)-acetamidint kapunk; o.p.: 140-141 °C. Akiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő. 5,33 g (35 mmól) N-2-piridon-6-il)-acetamid és 22 ml 1,9 mólos toluolos foszgén-oldatot 50 ml absz. kloroformban felveszünk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és meg 3 órán ál nagyvákuumban hagyjuk állni, így viszkózus, a nedvességre érzékeny olaj alakjában N-(2-piridon-6-il)-acetimidsav-kloridol kapunk. 29. példa 3,1 g (10 mmól) N-(2-bcnziloxi-6-piridil)-N’,N'-di(n-propil)-formamidint és 500 mg 5%-os palládium/szenct 50 ml tetrahidrofuránban kcvcrieics közben szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogén-nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet szűrjük és bcpároljuk. A nyersterméket kevés éterben oldjuk és n-hexán szakaszos hozzáadás a mellett kristályosítjuk. így N-(2-hidroxi-6-píridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propiI)-formamidint kapunk, o.p.: 102— 104 °C. A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő, 2 g (10 mmól) 2-amino-6-bcnziloxi-6- -piridinből és 2,6 g (15 mmól) N,N-di(n-propil)-fonnamid-dimetil-acetálból kiindulva, 20 ml xilolban. 30. példa Az 1. példához hasonlóan 2,48 g (20mM) 4-metil-6- -amino-piridonból és 5,26 g (30mM) NJs-dipropil-formamid-dimctil-acetálból kiindulva - 30 ml toluolban -94-96 °C o.p-u N-(2-hidroxi-4-metil-2-piridil)-N’,N’-dipropil-formamidint, illetve N-(4-metil-2-piridon-6- -il)-N’,N ’ -diprop i 1-formamidint kapunk. 31. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 4,23 g (29,2 mM) 4-klór-6-amino-piridonból és 7,68 g (43,8 mM) dipropil-formamid-dimetil-acetálból kiindulva - 50 ml toluolban - N-(2-hidroxi4-klór-6-piridon)- - N’J9’-dipropil-formamidint, illetve N-(4-klór-2-piridon-6-il)-N’N’-dipropil-formamidint - o.p. 117- 118 °C-kapunk. A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő: 5,7 g (39,7 mM) 4-klór-2,6-diamino-piridint 50 ml 36%-os sósavval reagáltatunk, 18 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralás mellett. Ezután a rcakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 50%-os nátrium-hidroxiddal való titrálással a pH-t 7-re állítjuk be. A terméket szűrjük és kevés jéghideg vízzel mossuk. Egyszeri, metanol/éter elegyből végzett kristályosítással 4-klór-6-amino-2-piridont kapunk; o.p. 209-2 °C (bomlik). 32. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 3 g (21,4 mM) 4-metoxi-6-amino-2-piridonból és 7,5 g (42,8 mM) N,N-dipropil-formamidin-dimetil-acetálból kiindulva - 40 ml toluolban - N-(2-hidroxi-4-metoxi-6-piridil)-N’,N’-dipropil-formamidint kapunk; o.p. 113-114 “C. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő. 3,5 g (25 mM) 2,6-diamino-4-metoxi-piridint és 35 ml 36%-os sósavat 2 órán át visszafolyató hűtő alatt való forralás közben reagáltatunk. A rcakcióelegyet ezután 0 'C-ra hűtjük és 50%-os nátrium-hidroxiddal való titrálással a pH-t 7-re állítjuk be. Az így kicsapódó terméket szilikagélcn végzett kromatografálással tisztítjuk. így 4-mctoxi-6-amino-2-piridont kapunk; o.p. 173-178 ‘C (bomlik). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik, valamint mindezek sói előállítására - ebben a képletben Rj hidrogénatom vagy \-4 szénatomos alkilcsoport; R2és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkile.söpört, fenil-(l-4 szénalomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot vagy naftil-(l^f szénatomos)alkil-csoportot képvisel és R4 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot jelent és Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, l^t szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom -, azzal jellemezve, hogy a) valamely (Ila) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy (Ilb). általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomerjével, vagy valamilyen sójával és/vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
