201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 201 913 B 16 -di(n-propil)-iormamidint, ír. Ivet viszkózus olaj formájában kapunk meg. Rf = 0,35 (hcxán-elil-acetát, 1:4 arányú elegy). Ennek során 3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N\N’-di(n-propil)-formamidinből, 720 mg (15 mmól) nálrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió) és 1,8 ml (15 mmól) benzil-bromidból indulunk ki és a műveleteket összesen 30 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le. 12. példa 9,1 g (58 mmól) N,N-di(n-propil)-propionamid 90 ml abszolút kloroformmal készített oldatához 0 'C hőmérsékleten végzett keverés és nedvesség kizárása közben hozzácsepegtetünk 37 ml 1,9 mólos toluolos foszgénoldatot. Az így kapott reakcióelegyet még 5 órán át 0 'C-on tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml abszolút kloroformba felvesszük, és ezt cseppenként hozzáadjuk 6,4 g (58 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridinnek 50 ml abszolút kloroformmal készült szuszpenziójához. Ezt követően a reakcióelegyhez még 20 ml (145 mmól) trietil-amint adunk és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután diklór-metánnal hígítjuk és két ízben vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és ezt követően vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, majd éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2-piridon-ó-ii)-N’,iN’-di(n-propil)-propionamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-propionamidint (olvadáspont: 112-113 °C) kapunk. 13. példa A 12. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő az N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidint, illetve az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izopropil-acetamidint (olvadáspont: 110-111 °C). Ennek során 8,4 g (65 mmól) N-etil-N-izopropil-acctamidból, 40 ml 1,9 mólos toluolos fos/.génoldatból, 7,2 g (65 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridinből, valamint 16,5 g (163 mmól) trietil-aminból indulunk ki. A szükséges kiindulási anyagoi a következő módszerrel lehet előállítani: 8,7 g (100 mmól) N-etil-N-i/opropil-amint óvatosan összekeverünk 50 ml ecctsavanhidrkldcl, majd az clcgyel 1 óra hosszat visszafolyatús közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet ví/sugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd ezt egy-cgy alkalommal 2 n sósavval, 2 n nátrium-hidroxid-oldaltal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bcpároljuk. A visszamaradt olajos anyagot igen nagy vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon N-etil-N-izopripil-acctamidot kapunk, melynek forráspontja 60-62 °C/0,08 mmHg. 14. példa 8,3 ml (99 mmól) n-propil-amint keverés közben 8 ml vízben oldunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten végzett keverés közben, 20 perc leforgása alatt, részletekben 2,3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidint adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd három ízben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen, metilén-dikloriddal eluálva kromatografáljuk, majd éter-n-hexán elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-formamidint, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-formamidint (olvadáspont: 178-179 'C) kapunk. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani: 11 g (100 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridint és 9,8 g (100 mmól) etil-N-ciano-formamidint 100 ml etanolban 12 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bcpároljuk és az anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az ilyen módon tisztított terméket kloroform-metanol elegyben oldjuk, majd étert adunk hozzá és így kristályosodásra késztetjük. így N-(2-hidroxi-6- -piridil)-N’-ciano-formamidint, illetve N-(2-piridon-6- -il)-N’-ciano-formamidint (olvadáspont: 216-218 °C) kapunk. 15. példa A 14. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve az N-(2-piridon-6-il)-N’ J9’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 °C). Ennek során 13,7 ml (100 mmól) di(n-propil)-aminból és 2,3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-ciano-formamidinből indulunk ki és a reakcióközeg 10 ml víz. 16. példa Az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N\N’-di(n-propü)-formamidint, illetve az N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint (olvadáspont: 102-104 eC) a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon is megkaphatjuk, ha kiindulási anyagként 6,5 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)-formamidot, 35 ml 1,9 mólos toluolos foszgénoldatot, 5,5 g (50 mmól) 2-amino-6-hidroxi-piridint, valamint 12,7 g (125 mmól) trietil-amint használunk. 17. példa 4,25 g (50 mmól) N-ciano-acetamidint és 6,9 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)-amin-hidrokloridot 40 ml vízben végzett keverés közben 3 óra hosszat 100 °C-ra melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ennek következtében egy olajos anyag válik ki, ezt elválasztjuk és a vizes fázist egy ízben diklór-mctánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dioxánba felvesszük és azt 4,9 g (44 mmól) 2- -amino-6-hidroxi-piridin 20 ml xilollal készült szuszpenziójához adjuk. Az így kapott reakcióelegyet 12 órán át visszafolyalás közben forraljuk, ezután az elegyet bcpároljuk és az anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Az ilyen módon tisztított terméket kloroform-éter elegyből kristályosítjuk és így N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dí(n-propil)-acetamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acctamidint (olvadáspont: 140-141 °C) kapunk. 18. példa 3,3 g (20 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dimetil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dimetil-formamídint és 5,1 g (50 mmól) N,N-di(n-propil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
