201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 201 913 B 14 4. példa 20 ml xilolban levő 4 g (24 mmól) N-(2-hidroxi-6- -piridil)-acctimidsav-mctil-észlerből es 4,9 g (36 mmól) mcűl-fcnetil-aminból indulunk ki es a/. 1. példában leírtakkal analóg módon járunk d i e\ termékül N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-mcLil-N' U leml-ctil)-acetamidin-dihidrokloridot, illetőleg N-(2-piridon-6- -il)-N’-mctil-N’-(2-fenil-etil)-acetamidin-diliidrokloridot (olvadáspont: 177-179 °C) kapunk. Akiindulási anyagot az alábbiak szerint lehet előállítani: 4,4 g (40 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridint 30 ml ortoecetsav-trimetil-észlerben 12 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióclcgyet bepároljuk, és a maradékhoz keverés közben étert adunk, aminek hatására a termek spontán kikristályosodik. A kristály9kat leszivatjuk, majd igen nagy vákuumban szárítjuk. így megkapjuk a kívánt N-(2-hidroxi-6-piridil)-acetimidsav-metilcsztcrt, melynek olvadáspontja: 128-129 °C. 5. példa A 4. példában leírtakkal analóg módon kaphatjuk meg az N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint, illetve az N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetamidint (olvadáspontja: 140-141 °C), ha 20 ml xilolban levő 2 g (12 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)acetimidsav-metil-cszterből és 1,8 g (18 mmól) di(n-propil)-aminból indulunk ki. 6. példa 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felszuszpcndálunk 1,1 g (22,4 millimól) nátrium-hidridet (NaH, 50%os ásványolajos diszperzió), majd a szuszpenzióhoz argonatmoszfera alatt és szobahőmérsékleten történő keverés-közben hozzácscpcgtctjük 4,5 g (20,3 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formaidin 15 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 5 ml tetrahidrofuránban oldott 1,4 ml (22,4 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. A kapott reakcióclcgyct még 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően etil-acctáttal hígítjuk és egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A tisztított termékhez fél ekvivalens fumársavat adunk éterben oldva, majd petrolétert adunk hozzá, amikor is az N-(l-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-hemifumarát kristályosán kiválik. A fenti só olvadáspontja: 92-94 °C. 7. példa 2,7 g (10 mmól) N-(2-mctoxi-6-piridl)-N’,N’-di(n-propil)-formamidin-hidroklorid metilén-dikloridos oldatához -60 °C-on végzett keverés közben 1,2 g (10 mmól) bór-trikloridot (BC13) adagolunk, a műveletet lassan végezzük. Ezt követően az elegyet még 30 percig tovább keverjük az említett hőmérsékleten, majd hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. További egy óra eltelte után az elegyhez óvatosan 15 ml abszolút metanolt adunk. Ezután a reakcióclcgyet jeges vízre öntjük, 2 n nátrium-hidroxid-oldallal mcglúgosíljuk és két ízben mctilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd „Florisil”-rélcgen átszűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket étcr-petroléter elegyből kristályosítjuk. Termckiil N i2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formanudini. illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil) lormamidint kapunk, melynek olvadáspontja: 102-104 C. A kiindulási anyagként használt N-(2-metoxi-6-piridil)-N’,N’-di(n -propil) -formám i d i n -h i drokloridot -melynek olvadáspontja: 148-149 °C - az 1. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani. Ennek során 20 ml xilolban levő 1,24 g (10 mmól) 2-amino-6-metoxi-piridinből és 2,63 g (15 mmól) N,N-di(n-propil)-formamid-dimetil-acetálból indulunk ki. 8. példa Az 1-7. példák bármelyikében leírtakkal analóg módon lehet előállítani az alábbi vegyületeket: N-( 1 -mctil-2-piridon-6-il)-N’ ,N’-dipropil-acetamidin, N-( 1 -bcnzil-2-piridon-6-il)-N’ ,N’ -dipropil-formamidin, N-(2-piridon-6-il)-N’-propil-acetamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-propil-acetamidin, N-(2-piridon-6-il)-N’-etil-N’-izopropil-formamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’-etil-N’-izorpropil--formamidin, N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil-propionamidin, illetve N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-dipropil-propionamidin, N-(l-propil-2-piridon-6-il)-N’,N’-dipropil--formamidin. 9. példa A 6. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az N-(l-propi!-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, ami egy viszkózus olaj. Rf = 0,43 (foluol-etanol-tömény vizes amóniaoldat, 90 : 20 : 1 arányú rendszer). Ennek során 3 g (14 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil^formamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-formamidinből, 710 mg (15 mmól) nátrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió ásványolajban), valamint 1,5 ml (15 mmól) n-propil-jodidból indulunk ki. A műveleteket összesen 30 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le. Eltérés a 6. példától, hogy a reakcióelegyet 56 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 10. példa A 6. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani az N-(l-metil-2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)acetamidint, ami egy viszkózus olaj. Rf = 0,28 (metilén-diklorid-metanol-tömény vizes ammóniaoldat, 300: 10 : 1 arányú rendszer). Ennek során 1 g (4,4 mmól) N-(2-hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-acctamidinből, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-di(n-propil)-acetaniidinből, 230 mg (4,6 mmól) nátrium-hidridből (NaH, 50%-os diszperzió), valamint 290 pl (4,6 mmól) metil-jodidból indulunk ki és a műveleteket összesen 10 ml abszolút tetrahidrofuránban folytatjuk le. 11. példa Ugyancsak a 6. példában leírtakkal analóg módon lehet előállítani az N-(l-benzil-2-piridon-6-il)-N’,N’-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
