201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201913 B 12 kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirízek, melyeket kukoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a mctilcellulóz és/vagy a poli(vinilpirrolidon). Kívánt esetben használhatunk szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetilkeményítő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav vagy valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató, csúszás szabályozó és kenőanyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készítéséhez az erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetilcellulóz-ftalát vagy hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából. További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazhatják, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségckkel és/vagy csúsztatószcrckkel, így talkummal vagy magnézium-sztearállal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliccridck, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok cs magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinba foglalt végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliccridck, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható formában, mint például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata alkalmas. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zsírjellegű olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot vagy irigliccrideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nálrium-karboximctil-cellulózt, szorbitot és/vagy dcxlránt, valamint adott esetben még valamilyen stabilizátort is tartalmaznak. A hatóanyag adagja a kezelni kívánt melegvérű fajtájától, annak életkorától és egyéni állapotától, valamint a gyógyszer alkalmazásának módjától függ. Normális esetben egy kb. 75 kg testsúlyú melegvérűnek orálisan mintegy 150-1500 mg napi dózist adhatunk be, előnyösen több részadagban, melyek egymással egyenlők. Az alábbiakban következő példák részletesebben bemutatják az eddigiekben ismertetett találmányt, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét csupán ezek határoznák meg, vagyis a példák semmiképpen sem korlátozó jellegűek. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban kifejezve adjuk meg. 1. példa Argonatmoszféra alatt 70 ml xilolban 8,3 g (76 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridint és 20 g (114 mmól) NN-di(n-propil)-formamid-dimetil-acetált keverünk, miközben a reakcióelegyet fél órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk kihűlni, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-dikloriddal tízszeres mennyiségű „FlorisiT-on keresztül szűrjük. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és ezt követően az anyagot n-hexánból kristályosítjuk. Ilyen módon N-(2- -hidroxi-6-piridil)-N’,N’-di(n-propil)-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’ N’ -di(n-propil)-formamidint kapunk, melynek olvadáspontja: 102-104 *C. Metánszulfonáttá történő átalakítás céljából a szabad bázist metilén-dikloridban oldjuk és az oldathoz metánszulfonsavat adunk, amíg a pH=3 értéket eléijük. Ezután keverés közben étert adunk hozzá, amikor is a termék spontán kikristályosodik. A kristályokat leszívásuk, éterrel alapos utánmosást végzünk, majd a kristályos anyagot igen nagy vákuumban szárítjuk. Ilyen módon N-(2-hidroxi-6-pi ridil)-N ’ N ’ -di(n-propi l)-formamidin-metánszulfonátot (I’ képlet), illetve N-(2-piridon-6-il)-N ’ N ’ -di(n-propil)-formamidin-metánszulfonátot (I” képlet) kapunk, melynek olvadáspontja: 160- 162 "C. 2. példa 30 ml xilolban levő 3,3 g (30 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridinből és 5,4 g (45 mmól) N,N-dimetil-formamid-dimctil-acctálból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így N-(2-hidroxi-6- -piridil)-N’,N’-dimetil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’,N’-dimetil-formamidint (olvadáspont: 159-161 "O állíthatunk elő. 3. példa 30 ml toluolban levő 3 g (27 mmól) 6-amino-2-hidroxi-piridinből és 6,6 g (41 mmól) N-metil-N-butil-formamid-dimetil-acetálból indulunk ki és az 1. példában leírtakkal analóg módon dolgozunk. így termékül N-(2- -hidroxi-6-piridil)-N’-metil-N’-butil-formamidint, illetve N-(2-piridon-6-il)-N’-metil-N’-butil-formamidiht (olvadáspontja: 85-86 °C) kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
